阿德福韦酯片(舒太)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 阿德福韦酯片

【商品名称】: 舒太

【英文名称】: Adefovir dipivoxil Tablets

【汉语拼音】: AdefovirDipivoxilTablets

【成份】: 主要成分为阿德福韦酯。

【性状】: 本品为白色或类白色片。

【适应症】: 本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法用量】: 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人(1865岁) 对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次l0mg.饭前或饭后口服均可。本适应症主要根据48周临床试验结果。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。治疗疗效与长期临床预后(例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬化)之间关系尚未确定，患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月l次。下列情况可以考虑停药根据拉米夫定的治疗经验，HbeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗.至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者.不推荐停药。肾功能损害的患者阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50mL/min的患者下需要调整给药间期。肌酐清除率50mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表1。给药次数不能超过表中的推荐次数(见【注意事项】一肾功能)。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10mL/min的患者中进行研究。因此.尚无可参考的用药方案。表1：肾功能不全患者的推荐给药方案肌酐清除率（ml/min） 20-49 10-19 血液透析的患者* 推荐的剂量和给药间期 10mg 每48小时1次 10mg 每72小时1次透析后，10mg 每7天1次 *推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案(见【药代动力学】肝脏功能损害的患者)

【不良反应】: 国内临床研究研究ADF30001是一项在480例中国HbeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究.以评估阿德福韦酯10mg在中国患者中的疗效和安全性。以下列出了在52周研究期间研究人群中至少有1例报告的.且经研究者评估认为与药物有关的不良事件：疲乏、胃肠道反应(腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适)、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少).任何单个不良事件的总体发生率均2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。在根据试验方案停用阿德福韦酯治疗的患者中，发现有肝炎加重的不良事件报告，这一点与后进国际临床研究中观察到的结果一致。国际临床研究代偿性肝病的成年患者在研究437和438中.患者分别接受阿德福韦酯10mg(n=294)或安慰剂(n=228)治疗，疗程48周。在438的后续研究中.患者继续服用阿德福韦醋10mg治疗，48周后发生的不良反应类型和程度与前48周相似.发生率则较前48周略有增加。阿德福韦酯10mg治疗疗组和安慰剂治疗组的不良反应发生率相似。表2中列出了本品治疗组的患者中发生率3%的所有治疗相关的临床不良事件，并与安慰剂组作了比较。这些研究中，在阿德福韦酯10mg治疗组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但是，安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。表3中总结了阿德福韦酯10mg治疗组与安慰剂组中发生率1%的所有3级和4级实验室结果异常的情况。表3 437和438研究中，所有接受本品10mg治疗的患者中发生率1%的 3级和4级试验室检查结果异常的比率（048周）阿德福韦酯10mg 安慰剂 (n=294) （n=228） ALT（＞正常值上限5倍） 20% 41% 血尿(3+) 11% 10% AST（＞正常值上限5倍） 8% 23% 肌酸激酶（＞正常值上限4倍） 7% 7% 淀粉酶(正常值上限2倍) 4% 4% 糖尿（3+） 1% 3% 在研究437和438研究中.患者分别接受阿德福韦酯10mg和安慰剂，疗程48周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4%和2%的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加0.3mg/dL。无l例患者在48周时血清肌酐较基线增加0.5mg/dL。在96周时，通过KaplanMeier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加0.3mg/dL和0.5mg/dL(在48周以后无安慰剂对照)。492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加0.3mg/dL.其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降(较基线增加0.2mg/dL)，8例保持不变.l例在停止治疗后下降。在延长试验中，125位HbeAg阴性患者(治疗长达240周)，4位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL.其中1位因血清肌酐浓度升高而退出试验。无患者出现经确认的血清磷水平2.0mg/dL。在延长试验中,65位HBeAg阳性患者(治疗长达234周).6位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL，其中2位因血清肌酐浓度升高而退出试验。2位患者出现经确认的血清磷水平2.0mg/dL，且并未因此而退出试验。停用阿德福韦酯10mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。停药后对患者随访6个月，阿德福韦酯10mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。有特殊风险的患者在一项开放的研究中，有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前(n=226例)和移植后(n=241例)的慢性乙型肝炎患者，接受了最长达203周的阿德福韦酯治疗，疗程的中位数分别为51周和99周。这些患者大多数都有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间有引起肾功能不全的其它危险因素。通过Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周时分别有26%和l6%的患者血清肌酐较基线增加0.3和0.5mg/dL。同样通过Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周和96周时分别在4%和6%的患者中观察到血清磷下降。但由于这些患者同时存在多种肾功能不全的危险因素.因此阿德福韦酯对血清肌酐和血清磷的改变的影响程度很难评估。在具有肾功能异常危险因素(包括合并使用环孢素和他克莫司、基础肾功能不全、高血压、糖尿病和移植中)的肝移植前后患者中可观察到血清肌酐的改变。有4%(19/467)的肝移植前和移植后的患者由于肾脏事件而停用阿德福韦酯。接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件(发生率1%的)包括全身：乏力神经系统：头痛消化系统：恶心、腹痛、呕吐、腹泻代谢及营养：低磷血症皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹泌尿生殖系统：肌酐升高(非常常见：发生率10%)、肾功能异常、肾衰竭

【禁忌】: 　　1.对本品的任何组分过敏的病人禁用; 　　2.本品不宜用于儿童和青少年。

【注意事项】: 　　1.病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能至少数月，若必要，应重新进行抗乙肝治疗; 　　2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量; 　　3.使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药; 　　4.HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者，在使用核苷类似物时都必须给予注意 ;但是，在无确切危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时(甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性)，都必须暂停阿德福韦酯的治疗; 　　5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【儿童注意事项】: 　　儿童和青少年慎用。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠：阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性(见[药理毒理]-临床安全性资料)。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染HBV。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期：目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以就当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

【老人注意事项】: 贺维力在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确(见[注意事项]-其它)。

【药物相互作用】: 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(4000倍)，阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦酯不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其它药物发生相互的可能性很小。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄(见[药代动力学]-消除)。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度(见[注意事项]-肾功能)。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。阿德福韦酯不改变拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。当阿德福韦酯与布洛芬(800g、1日3次)同时使用，阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加，该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。

【药理作用】: 慢性毒性：在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量(10mg/天)下暴露量的3-10倍。遗传毒性：在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用。阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核实验中，阿德韦无染色体断裂剂作用;在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下)，阿德福韦无致突变性。生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天的23倍和40倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结)发生率的增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时，未见不良影响。致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂(10mg/天)暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。药理作用:作用机制阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶(逆转录酶)：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM。但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性：通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)是0.2~2.5μM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。耐药性：对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBVDNA的患者进行长期(96-144周)的耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6名患者的血清HBVDNA水平均出现反跳。 rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的3名患者中，2名的血清HBVDNA水平出现反跳。与阿德韦耐药相关的变异发生率0-48周为0%(0/629)，49-96周为2%(6/293)，97-144周为1.8%(3/163)，3年的累计概率为3.9%。交叉耐药性：在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M+rtM204V、rtV173L)的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关空变HBV的患者体内，阿德福韦也显示了抗HBV作用，其使血清HBVDNA下降的中位为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtN236T变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但体内仍对拉米夫定敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtA181V变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低3倍。

【贮藏】: 密封，25℃以下干燥处贮存。

【规格】: 10mg

【包装规格】: 10mg

【有效期】: 暂定24个月。

【批准文号】: 国药准字H20100092

【企业名称】: 四川美大康华康药业有限公司

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