注射用地西他滨(思达欣)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 注射用地西他滨

【商品名称】: 思达欣

【英文名称】: Decitabine for Injection

【汉语拼音】: Zhusheyong Dixitabin

【成份】: 本品主要成份为地西他滨，其化学名称为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。化学结构式：分子式：C8H12N4O4分子量：228.21辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠。

【性状】: 本品为白色或类白色粉末或疏松块状物。

【适应症】: 适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症（MDS），包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准（FAB分型）分类的所有5个亚型[难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）]和按MDS国际预后积分系统（IPSS）分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

【用法用量】: 本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。推荐两种给药方案：给药方案一(3天给药方案)地西他滨给药剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。给药周期每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复(中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：•恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m2，每8小时一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)；•恢复时间超过8周，但少于10周—患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m2，每8小时一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下来的周期中,根据临床情况维持或增加剂量。依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药•在第一个地西他滨治疗周期后,如果出现以下非血液学毒性,暂停地西他滨用药直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活动性或未控制的感染。给药方案二(5天给药方案)地西他滨的给药剂量为20mg/m2，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。静脉给药操作地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7~7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9％NaCl注射液、5％葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1-1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8℃的冷输液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超过7小时。只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。

【不良反应】: 以下安全性数据主要来自国外临床研究。因为非白种人的数量不足，所以尚无法评价种族差异。最常见的不良反应：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，虚弱，发热，恶心，咳嗽，淤点，便秘，腹泻，高血糖。 III期临床试验（D-0007）中，达珂治疗组最常见的（≥1％）需要临床干预的不良反应：停药-血小板减少，中性粒细胞减少，肺炎，鸟型分枝杆菌复合感染，心脏-呼吸骤停，血胆红素升高，颅内出血，肝功能异常。延迟用药-中性粒细胞减少，肺水肿，房颤，中枢系统感染，发热性中性粒细胞减少。剂量减少-中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，嗜睡，水肿，心动过速，抑郁，咽炎。不良反应信息讨论：达珂进行了2项单臂的II期研究（N=66和N=98）和1项以支持治疗为对照的Ⅲ期研究（N=83例接受了达珂治疗）。以下描述了在III期试验中，83例接受达珂治疗的MDS患者的不良反应情况。该研究中，达珂给药方案为15mg/m2静脉输注，每8小时1次，连续3天，每6周为一周期。接受中位治疗周期数为3（0-9）。下表列出了达珂治疗组发生率≥5％且高于支持治疗组的所有不良事件(不论是否有因果关系)。III期MDS临床试验中，达珂治疗组发生率≥5％且高于支持治疗组的不良事件达珂组N=83例；支持治疗组N=81例。血液和淋巴系统疾病：中性粒细胞减少：达珂组75例（90％）；支持治疗组58例（72％）；血小板减少：达珂组74例（89％）；支持治疗组64例（79％）；贫血：达珂组68例（82％）；支持治疗组60例（74％）；发热性中性粒细胞减少：达珂组24例（29％）；支持治疗组5例（6％）；白细胞减少（无特殊说明）：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；淋巴结病：达珂组10例（12％）；支持治疗组6例（7％）；血小板增多：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。心脏疾病：肺水肿（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。眼睛疾病：视力模糊：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。胃肠道疾病：恶心：达珂组35例（42％）；支持治疗组13例（16％）；便秘：达珂组29例（35％）；支持治疗组11例（14％）；腹泻（无特殊说明）：达珂组28例（34％）；支持治疗组13例（16％）；呕吐（无特殊说明）：达珂组21例（25％）；支持治疗组7例（9％）；腹痛（无特殊说明）：达珂组12例（14％）；支持治疗组5例（6％）；口腔粘膜淤点：达珂组11例（13％）；支持治疗组4例（5％）；口腔炎：达珂组10例（12％）；支持治疗组5例（6％）；消化不良：达珂组10例（12％）；支持治疗组1例（1％）；腹水：达珂组8例（10％）；支持治疗组2例（2％）；牙龈出血水：达珂组7例（8％）；支持治疗组5例（6％）；痔疮：达珂组7例（8％）；支持治疗组3例（4％）；稀便：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）；舌溃疡：达珂组6例（7％）；支持治疗组2例（2％）；吞咽困难：达珂组5例（6％）；支持治疗组2例（2％）；口腔软组织疾病（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；唇部溃疡：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）；腹胀：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；上腹疼痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；胃食管返流性疾病：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）；舌痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。全身性给药部位异常：发热：达珂组44例（53％）；支持治疗组23例（28％）；外周水肿：达珂组21例（25％）；支持治疗组13例（16％）；僵直：达珂组18例（22％）；支持治疗组14例（17％）；水肿（无特殊说明）：达珂组15例（18％）；支持治疗组5例（6％）；疼痛（无特殊说明）：达珂组11例（13％）；支持治疗组5例（6％）；嗜睡：达珂组10例（12％）；支持治疗组3例（4％）；敏感（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组0例（0％）；跌倒：达珂组7例（8％）；支持治疗组3例（4％）；胸部不适：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）；间歇性发热：达珂组5例（6％）；支持治疗组3例（4％）；不适：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；捻发音（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；导管部位红斑：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；导管部位疼痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）；导管部位肿胀：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。肝胆疾病：高胆红素血症：达珂组12例（14％）；支持治疗组4例（5％）。感染和传染性疾病：肺炎（无特殊说明）：达珂组18例（22％）；支持治疗组11例（14％）；蜂窝织炎：达珂组10例（12％）；支持治疗组6例（7％）；念珠菌感染：达珂组8例（10％）；支持治疗组1例（1％）；导管相关感染：达珂组7例（8％）；支持治疗组0例（0％）；泌尿道感染：达珂组6例（7％）；支持治疗组1例（1％）；葡萄球菌感染：达珂组6例（7％）；支持治疗组0例（0％）；口腔念珠菌病：达珂组5例（6％）；支持治疗组2例（2％）；鼻窦炎（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组2例（2％）；菌血症：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。外伤，中毒和与操作程序有关的并发症输血反应：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）。擦破伤（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。检查异常：心脏杂音（无特殊说明）：达珂组13例（16％）；支持治疗组9例（11％）；血碱性磷酸酯酶升高（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组7例（9％）； AST升高：达珂组8例（10％）；支持治疗组7例（9％）；血尿素升高：达珂组8例（10％）；支持治疗组1例（1％）；血乳酸脱氢酶升高：达珂组7例（8％）；支持治疗组5例（6％）；血白蛋白降低：达珂组6例（7％）；支持治疗组0例（0％）；血碳酸氢盐升高：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；血氯化物降低：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；总蛋白降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）；碳酸氢盐降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；血胆红素降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。代谢和营养异常：高血糖症（无特殊说明）：达珂组27例（33％）；支持治疗组16例（20％）；低蛋白血症：达珂组20例（24％）；支持治疗组14例（17％）；低镁血症：达珂组20例（24％）；支持治疗组6例（7％）；低血钾：达珂组18例（22％）；支持治疗组10例（12％）；低血钠：达珂组16例（19％）；支持治疗组13例（16％）；食欲降低（无特殊说明）：达珂组13例（16％）；支持治疗组12例（15％）；厌食症：达珂组13例（16％）；支持治疗组8例（10％）；高血钾：达珂组11例（13％）；支持治疗组3例（4％）；脱水：达珂组5例（6％）；支持治疗组4例（5％）。骨骼肌肉及结缔组织疾病：关节痛：达珂组17例（20％）；支持治疗组8例（10％）；肢体疼痛：达珂组16例（19％）；支持治疗组8例（10％）；背痛：达珂组14例（17％）；支持治疗组5例（6％）；胸壁痛：达珂组6例（7％）；支持治疗组1例（1％）；骨骼肌肉不适：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）；肌痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。神经系统疾病：头痛：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；眩晕：达珂组15例（18％）；支持治疗组10例（12％）；感觉迟钝：达珂组9例（11％）；支持治疗组1例（1％）。精神异常：失眠：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；意识模糊：达珂组10例（12％）；支持治疗组3例（4％）；焦虑：达珂组9例（11％）；支持治疗组8例（10％）。肾和泌尿系统异常：排尿困难：达珂组5例（6％）；支持治疗组3例（4％）；尿频：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。呼吸道，胸部和纵隔疾病：咳嗽：达珂组33例（40％）；支持治疗组25例（31％）；咽炎：达珂组13例（16％）；支持治疗组6例（7％）；肺湿罗音：达珂组12例（14％）；支持治疗组1例（1％）；呼吸音减少：达珂组8例（10％）；支持治疗组7例（9％）；低氧：达珂组8例（10％）；支持治疗组4例（5％）；罗音：达珂组7例（8％）；支持治疗组2例（2％）；后鼻流涕：达珂组48例（5％）；支持治疗组2例（2％）。皮肤及皮下组织疾病：淤血：达珂组18例（22％）；支持治疗组12例（15％）；皮疹（无特殊说明）：达珂组16例（19％）；支持治疗组7例（9％）；红斑：达珂组12例（14％）；支持治疗组5例（6％）；皮肤病损（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组3例（4％）；瘙痒：达珂组9例（11％）；支持治疗组2例（2％）；脱发：达珂组7例（8％）；支持治疗组1例（1％）；荨麻疹（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；面肿：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。血管疾病：淤点：达珂组32例（39％）；支持治疗组13例（16％）；苍白：达珂组19例（23％）；支持治疗组10例（12％）；低血压（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组4例（5％）；血肿（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）。重要不良反应讨论：III期临床试验中，达珂组发生率最高的3、4级不良事件是中性粒细胞减少（87％），血小板减少（85％），发热性中性粒细胞减少（23％）和白细胞减少（22％）。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）。（见重要不良反应讨论：III期临床试验中，达珂组发生率最高的3、4级不良事件是中性粒细胞减少（87％），血小板减少（85％），发热性中性粒细胞减少（23％）和白细胞减少（22％）。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）。（见[注意事项]）） 83例接受达珂治疗的患者，有8例因为不良事件永久性中止了治疗，而支持治疗组81例中只有1例。在这些试验中，65岁以上患者和年轻患者的安全性没有大的不同。安全性和有效性也没有明显的性别差异。未进行肝肾功能不全患者的研究。接受达珂治疗的患者出现的严重不良事件（不论是否有因果关系）包括（非上表所列）：血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制，脾肿大；心脏疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心脏呼吸骤停，心肌病，房颤，室上性心动过速；胃肠道疾病：牙龈疼痛，上消化道出血；全身性和给药部位异常：胸痛，虚弱，粘膜炎症，导管部位出血；肝胆异常：胆囊炎；传染和感染：霉菌感染，败血症，上呼吸道感染，支气管肺曲霉菌病；憩室周围脓肿，呼吸道感染，肺部假单胞菌感染；鸟型分枝杆菌复合感染；外伤，中毒和与注射操作程序有关的并发症：注射部位疼痛，注射部位出血；神经系统异常：颅内出血；精神异常：精神状态改变；肾和泌尿系统异常：肾衰，尿道出血；呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸困难，咯血，肺渗出，肺栓塞，呼吸骤停，肺部块状阴影；变态反应：II期研究中已有对达珂超敏反应（过敏性反应）的报道。

【禁忌】: 禁用于已知对地西他滨过敏的患者。

【注意事项】: 在达珂治疗过程中，会发生中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量应按照\用法用量\中所述进行调整。医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药，以防治感染。在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。尚缺乏肝肾功能不全患者使用达珂的数据，因此这类人群应慎用。虽然代谢广泛，但细胞色素P450酶系统并不参与代谢。临床试验中，达珂不用于血清肌酐2.0mg/dL，转氨酶超过正常值2倍，或血清胆红素1.5mg/dL的患者。实验室检查：应进行全血细胞和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐。

【儿童注意事项】: 儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 孕妇：孕妇注射用达珂有可能对胎儿有潜在危害。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，单剂量腹腔注射0，0.9和3.0mg/m2，分别大约是临床推荐剂量的2％和7％。未观察到母体毒性，但在3mg/m2剂量组观察到胚胎成活率下降，在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降。3mg/m2剂量可引起胎儿缺陷，包括赘生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（两个剂量水平）。在大鼠妊娠第9-12天给予单剂量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分别大约是临床推荐剂量的5，8或13％），结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给予3.6mg/m2以上剂量的地西他滨，胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常，6.0mg/m2剂量水平出现眼球突出，露脑，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。在6.0mg/m2剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。在妊娠妇女中尚未进行充分的，有良好对照的达珂临床研究。有生育能力的妇女在达珂治疗期间应当采取避孕措施。如果在妊娠期接受达珂治疗或在用药期间怀孕，应当告知患者药物对胎儿的潜在危害。哺乳期妇女：尚不清楚地西他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中。由于许多药物都能在乳汁中分泌，而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用，因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药。

【老人注意事项】: 老年患者剂量通常和成年人相同，出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整。在III期临床试验中，接受达珂治疗的83例患者中有61例在65岁及以上年龄，有21例在75岁及以上。在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同，其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

【药物相互作用】: 尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可以忽略不计（

【药理作用】: 地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。

【贮藏】: 遮光、密闭，不超过25℃保存。

【规格】: 25毫克x1支

【包装规格】: 中性玻璃硼硅管制注射剂瓶包装，1支/盒。

【有效期】: 12个月

【执行标准】: 执行标准】YBH01552014

【批准文号】: 国药准字H20163224

【企业名称】: 齐鲁制药(海南)有限公司

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