【通用名称】:
乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂
【商品名称】:
欧乐欣
【英文名称】:
Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation
【汉语拼音】:
Wumeixiu
【成份】:
本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。活性成份：乌美溴铵化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷分子式：C29H34NO2·Br分子量：508.5活性成份：三苯乙酸维兰特罗化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2分子量：774.8辅料：乳糖（C12H22O11·H2O）、硬脂酸镁。
【性状】:
本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器 ELLIPTA）中，泡囊中的内容物为白色粉末。
【适应症】:
本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗，一日一次用于缓解 COPD 患者的症状。
【不良反应】:
安全性概要最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反应是鼻咽炎（9％）。不良反应列表汇总临床试验数据本品的安全性概况是基于其临床开发项目，来自包括 6855 名 COPD 患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床研究项目的安全性数据。该项目包括在为期24周或更长时间III 期临床研究中接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的 2354 名患者，其中 1296 名在为期 24周研究中接受了治疗剂量 62.5μg/25μg，832 名患者在为期 24 周研究中接受了较高剂125μg/25μg，226 名患者在为期 12 个月研究中接受了 125μg/25μg 治疗。下表确认的不良反应频率来自对 5 项 24 周研究和 1 项 12 个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。不良反应频率的定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100～＜1/10），不常见（≥1/1000~＜1/100），罕见（≥1/10000～＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反应包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体疼痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎；关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。上市后安全性信息
【禁忌】:
对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。严重乳蛋白过敏的患者禁用。
【注意事项】:
哮喘尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作在 COPD 急速恶化或出现可能危及生命的发作期间不得启用本品。尚未在 COPD 急速恶化的受试者中研究本品，此类患者不适于使用本品。本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性症状的相关研究，且该情况下不得使用额外的剂量。如出现急性症状，应给予吸入性短效 β2-激动剂进行治疗。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效 β2-激动剂的患者在开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道症状时方可使用。当开处本品时，医疗保健提供者应同时向患者开处一种吸入性短效 β2-激动剂并指导其用药。如果患者使用吸入性短效β2-激动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需及时进行医药治疗。COPD 可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。如果本品无法继续控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效 β2-激动剂失效；或患者使用短效 β2-激动剂的次数多于以往，这均可能意味着疾病恶化。此时应立即重新评估患者并开始 COPD 治疗。此情况下不适宜将本品的日剂量增至推荐剂量以上。过量使用本品及与其它长效 β2-激动剂合用本品的用药频率和剂量不得超过推荐值，本品不得与其它含 LABA 的药物（可能导致药物过量）合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含 LABA 的药物（如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂的相互作用本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应（参见[药物相互作用]）。矛盾性支气管痉挛与其它吸入性药物相同，本品能够引起矛盾性支气管痉挛，从而危及生命。如果在吸入本品后出现矛盾性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并采取其它疗法。过敏反应在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。心血管影响与其它 β2-激动剂一样，维兰特罗可引起部分患者出现临床显著的心血管影响，测量表现为脉率、舒张压和收缩压增加，或症状加重。如果出现此类影响，应停用本品。此外，曾有关于 β-激动剂引起心电图变化（如 T 波扁平、QTc 间期延长、ST 段下移）的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。故心血管疾病（尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压）的患者应慎用本品。合并疾病本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反应敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关 β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。闭角型青光眼恶化闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿）。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。尿潴留恶化尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。血钾过少和高血糖症β-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。β-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在 4 项为期 6 个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对 COPD 受试者血糖或血钾的治疗作用。对驾驶和机械操作能力的影响乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。
【儿童注意事项】:
儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
孕妇尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见[药理毒理]）。妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。哺乳未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他 β2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。生育力尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。
【老人注意事项】:
参见
【药物相互作用】:
β 肾上腺素受体阻滞剂含有 β 肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗 β2 肾上腺素受体激动剂（如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性 β 肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。基于代谢和转运体的相互作用维兰特罗是细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的底物。合并使用强效 CYP3A4 抑制剂（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素）也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑（400 mg）可使维兰特罗的平均 AUC(0-t)和 Cmax 分别增加 65％和 22％。维兰特罗暴露量的增加与 β-肾上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或 QT 间期（用 Fridericia 法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效 CYP3A4 抑制剂合用时应谨慎，因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量，使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（一种中效 CYP3A4 抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。乌美溴铵是细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）的底物。在缺乏 CYP2D6 的健康受试者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在 4 倍剂量水平，未见其对乌美溴铵 AUC或 Cmax 的影响。在 8 倍剂量水平，观察到乌美溴铵 AUC 大约增加 1.3 倍，对乌美溴铵Cmax 没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与 CYP2D6 抑制剂合用或在遗传上缺乏 CYP2D6 活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。乌美溴铵和维兰特罗均是 P-糖蛋白转运体（P-gp）的底物。在健康受试者中评估了中效 P-gp 抑制剂维拉帕米（240 mg，每日一次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗 Cmax 的影响。观察到乌美溴铵 AUC 增加大约 1.4 倍，对维兰特罗 AUC 没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与 P-gp 抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。其他抗毒蕈碱或拟交感药尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效 β2 肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或 β2 肾上腺素受体激动剂的不良反应（参见[注意事项]和[药物过量]）。低钾血症与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强 β2 肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用（参见[注意事项]）。COPD 的其他治疗药物尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵/维兰特罗已与其他 COPD 药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。
【药理作用】:
药理作用本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上 M3 型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。维兰特罗是选择性长效β2 肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化 ATP 转化为环状-3’,5’-磷酸腺苷（cAMP）从而升高 cAMP 水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。毒理研究乌美溴铵遗传毒性：Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵 180μg/kg/天（大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量 62.5μg 下人体暴露量的 80倍）可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。致癌性：2 年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵 137 和 295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍和 25/20倍），未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。维兰特罗遗传毒性：Ames 试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外 DNA 合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为 31500 和 37100μg/kg/天（按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的 12000 和 14500 倍），未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗（给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的 6 倍）可引起与其它β2 受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为 5740 或 300μg/kg/天（暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的 450 倍）可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗（暴露量约为临床剂量 22μg 下人体暴露量的 36 倍）未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗10000μg/kg/天（按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的 3900 倍）未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他β2 受体激动剂。致癌性：小鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗 29500 μg/kg/天（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 7800 倍）可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予 615 μg/kg/天剂量下（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 210 倍）未见致癌性。大鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于 84.4μg/kg/天（暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍）时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为 10.5μg/kg/天（暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 1 倍）时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。复方研究与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量(AUC 和Cmax)相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬 4 周、犬 13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬 4 周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似，为β2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。
【贮藏】:
密封，不超过 30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。如果冷藏，则至少在首次使用前 1 小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过 30℃干燥处保存。
【包装规格】:
每盒内装 1 个易纳器（ELLIPTA），密封于复合铝箔盒中，盒内放有硅胶干燥剂袋。易纳器内置 2 条铝箔泡罩条，每条排列 7 个或 30 个泡罩，一条含乌美溴铵（以乌美铵计）62.5 μg/泡罩，另一条含三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25 μg/泡罩。7 吸/盒，30 吸/盒。
【有效期】:
24 个月。本品开启密封盒后 6 周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。
【执行标准】:
执行标准】进口药品注册标准：JX20160112
【企业名称】:
GlaxoOperationsUKLtd
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
1
北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院