【通用名称】:
噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂
【商品名称】:
思合华
【英文名称】:
Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray
【汉语拼音】:
Saituoxiuan Aodateluo Xiru Penwuji
【成份】:
本品为复方制剂，活性成分为噻托溴铵和盐酸奥达特罗。噻托溴铵:(1α，2β，4β，5α，7β)3-恶-9-氮翁三环[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羟基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴化物，-水合物 分子式：C19H22NO4S2Br•H2O 分子量：490.4盐酸奥达特罗：化学名称：2H-1,4-苯并恶嗪-3H(4H)-酮,6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[(2-(4-甲氧苯基）-1,1-二甲基乙基]乙基]-单盐酸盐分子式：C21H26N2O5·HCl分子量：422.91辅料：苯扎氯铵、依地酸二钠、1M盐酸、注射用水。
【性状】:
本品为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入吸入器中，揿压吸入器，药液呈雾状喷出。
【适应症】:
本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿）患者的长期维持治疗，以缓解症状。
【用法用量】:
本品只能吸入使用。药瓶只能插入吸入器中，并通过吸入器吸入使用。由吸入器喷出的2揿药物为1个药用剂量。成人推荐剂量为噻托铵5μg和奥达特罗5μg，每日1次，每次吸入2揿，每日在相同的时间通过吸入器吸入。不得超过推荐剂量。使用说明：开始使用本品前请仔细阅读使用说明。每天仅需使用一次本品。每次使用时需要喷2揿。如果超过7天未使用该品，应先朝地面释放1揿。如果超过21天未使用该品，应按照“初次使用前的准备”项下重复步骤4至6，直至见到水雾喷出。然后再重复步骤4至6三次。请勿触碰透明底座内的针刺器。吸入器的保养：只能用湿布或湿纸巾清洁吸嘴，包括吸嘴内部的金属部分，每周至少一次。吸嘴上如有轻微褪色不会影响本吸入器的性能。如有必要，使用湿布擦拭吸入器外表面。何时需要更换新的思合华(噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂)：本吸入喷雾剂中含60揿（30个药用剂量），应按照指示方法使用（每日一次，每次2揿）。药物剂量指示计可以显示大致剩余药量。当药物剂量指示计指针进入刻度的红色区域时，需要更换一个新的，此时大约还剩余7天的药量（14揿）。一旦药物剂量指示计指针到达红色刻度末端，本品的吸入器会自动锁住，这表明已经没有更多的剂量可以释放。此时，透明底座不能再旋动。自初次使用本品后三个月，即使药物尚未用完也应当丢弃。
【不良反应】:
a.安全性特征概述：所列出的不良反应大多可归因于本复方制剂中成份噻托铵的抗胆碱能特性或奥达特罗的2-肾上腺素能特性。b.不良反应概述：以下列举的不良反应发生率是基于在慢阻肺患者中开展的、持续4周至52周治疗的8项平行分组、活性对照或安慰剂对照临床试验的汇总结果中噻托铵5µg/奥达特罗5µg剂量组（5646例患者）所观察到的药物不良反应（即与思合华(噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂)有关的事件）的大致发生率。以下按照系统器官分类方式显示了在本复方制剂临床试验中报告的所有不良反应。这里还包括既往使用两个单一成份时报告的所有不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100至< 1/10）；偶见（≥ 1/1,000至< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000至< 1,000）；十分罕见（< 1/10,000）；不明确（基于现有数据无法估计）。感染和传染：不明确：鼻咽炎；代谢和营养异常：不明确：脱水；神经系统异常：偶见：头晕、头痛；罕见：失眠；眼部异常：罕见：视物模糊；不明确：青光眼、眼内压升高；心脏异常：偶见：心动过速；罕见：房颤、室上性心动过速、心悸；血管异常：罕见：高血压；呼吸、胸腔和纵隔异常：偶见：咳嗽、发声困难；罕见：喉炎、咽炎、鼻衄、支气管痉挛；不明确：鼻窦炎；胃肠道异常：偶见：口干；罕见：便秘、口咽念珠菌病、牙龈炎、口腔炎、恶心；不明确：肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻）、吞咽困难、胃食管反流病、舌炎、龋齿；皮肤和皮下组织异常、免疫系统异常：罕见：超敏反应、血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒；不明确：速发型超敏反应、皮肤感染和皮肤溃疡、皮肤干燥；肌肉骨骼和结缔组织异常：罕见：关节痛、背痛1、关节肿胀；肾脏和泌尿系统异常：罕见：尿潴留、尿路感染、排尿困难；b：本复方制剂已报告，而单一成份制剂未报告的不良反应。c.特定不良反应描述：由于噻托铵和奥达特罗成份的存在，本复方制剂兼有抗胆碱能特性和β2-肾上腺素能特性。抗胆碱能不良反应特征：在使用本复方制剂治疗、为期52周的长期临床试验中，常见的抗胆碱能不良反应为口干，复方治疗组患者的发生率约为1.3％，噻托铵5μg组和奥达特罗5μg组患者的发生率分别为1.7％和1％。因口干导致了2/4968（0.04％）本复方制剂治疗的患者停药。与抗胆碱能特性相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻）和尿潴留。β-肾上腺素能不良反应特征：作为本复方制剂成份之一的奥达特罗属长效β2-肾上腺素能受体激动剂类药物。因此，应考虑上述并未列出的与β-肾上腺素能受体激动剂类相关的其他不良反应，如心律失常、心肌缺血、心绞痛、低血压、震颤、头痛、精神紧张、恶心、肌肉痉挛、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。3.其他特殊人群：抗胆碱能作用可能随年龄增长而增强。
【禁忌】:
禁用于对噻托铵（tiotropium）、奥达特罗、或本复方制剂中任何辅料过敏的患者。也禁用于对阿托品或其衍生物（如：异丙托铵或氧托铵）有过敏史的患者。所有长效β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）均禁用于未使用长期控制药物的哮喘患者。思合华(噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂)不适用于治疗哮喘。
【注意事项】:
一般警告：本品每日使用次数不得多于一次。哮喘：本品不得用于治疗哮喘。尚未对本品用于哮喘治疗的有效性和安全性进行研究。哮喘相关死亡：一项在哮喘患者中开展的大型安慰剂对照研究数据显示，长效β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA），如奥达特罗（本复方制剂的活性成份之一），可能增加哮喘相关死亡的风险。目前尚无数据确定长效β2-肾上腺素能受体激动剂是否增加慢阻肺患者的死亡率。一项为期28周、安慰剂对照的美国研究比较了在哮喘常规治疗的基础上添加另一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）或安慰剂的安全性，其数据显示，接受沙美特罗治疗的患者中哮喘相关死亡有所增加（接受沙美特罗治疗的患者中为13/13，176，相比接受安慰剂治疗的患者中为3/13，179；相对风险为4.37，95％CI为1.25，15.34）。哮喘相关死亡的风险增加被认为是长效β2-肾上腺素能受体激动剂（包括奥达特罗，本复方制剂的活性成份之一）的类效应。尚未进行足以确定接受本复方制剂治疗的患者中哮喘相关死亡率是否升高的研究。尚未确定本复方制剂在哮喘患者中的安全性和有效性。本复方制剂不适用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作：本复方制剂不得用于治疗患者的慢阻肺急性恶化（可能危及生命）。尚未开展本复方制剂在慢阻肺急性恶化患者中的研究。在此种情况下，不适合使用本复方制剂。本复方制剂不得用于缓解急性症状，即不得用作支气管痉挛急性发作的急救治疗药物。尚未开展本复方制剂用于急性症状缓解的研究，且不得使用额外的剂量以达到缓解急性症状的目的。应通过吸入短效β2-受体激动剂治疗急性症状。当开始使用本复方制剂治疗时，应指导已接受吸入性短效β2-受体激动剂规律治疗（例如，每日4次）的患者停止这些药物的规律使用，并将这些药物仅用于急性呼吸道症状的对症缓解治疗。当开具本复方制剂时，医疗保健提供者也应该开具吸入性短效β2-受体激动剂，并指导患者如何使用。吸入性β2-受体激动剂的使用量增加是疾病恶化的信号，需尽快进行医学观察。慢阻肺可在数小时内迅速恶化，或经历数天甚至更长时间而缓慢恶化。如果本复方制剂不能继续控制支气管收缩的相关症状，或患者的吸入性短效β2-受体激动剂的疗效减弱，或患者需要吸入比平常更多的短效β2-受体激动剂，这些都可能是疾病恶化的标志。在这种情况下，应立即对患者和慢阻肺治疗方案进行重新评估。这种情况下增加本复方制剂的每日使用剂量并超过推荐剂量是不合适的。过量使用本复方制剂以及与长效β2-受体激动剂联合使用：与其他含β2-肾上腺素能药物的吸入性药物一样，本复方制剂的使用不得超过推荐的每日用药次数，使用剂量不得高于推荐剂量，也不得与其他含长效β2-受体激动剂的药物联合使用，因为这些做法可能会导致药物过量。既往曾报告与过量使用吸入型拟交感神经药物相关的具有临床意义的心血管影响和死亡事件。急性支气管痉挛：本复方制剂不适用于支气管痉挛急性发作的治疗，即不得用作急救治疗药物。超敏反应：本复方制剂给药后可能发生速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管性水肿（包括唇、舌或喉咙的肿胀）、皮疹、支气管痉挛、严重速发型超敏反应或瘙痒。如果出现此类反应，应该立即停止本复方制剂的治疗，并考虑其他治疗。鉴于噻托铵与阿托品的结构式相似，对阿托品及其衍生物有超敏反应病史的患者使用本复方制剂时，应密切监测其是否出现相似的超敏反应。矛盾性支气管痉挛：与其他吸入药物一样，本复方制剂可能会导致可能危及生命的矛盾性支气管痉挛。如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用本复方制剂，并改用其他替代治疗。窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻：鉴于噻托铵（tiotropium）的抗胆碱能活性，本复方制剂应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者（例如排尿困难、尿痛）。如果发生上述任何体征或症状，应立即就医。肝损伤和肾损伤患者：本品中所含的噻托铵是一种主要经肾脏排泄的药物，奥达特罗是一种主要经肝脏代谢的药物。肝损伤患者：轻度和中度肝损伤的患者可以按照推荐剂量使用本品。目前尚无重度肝损伤患者使用奥达特罗的数据。肾损伤患者：肾损伤患者使用本品不必调整剂量。由于噻托铵主要是经肾脏排泄，中度到重度肾损伤患者（肌酐清除率100次），因此在具有这些病史的患者中使用本复方制剂的经验有限。本复方制剂应慎用于这些患者。与其他β2-肾上腺素能受体激动剂一样，奥达特罗可能会在某些患者中产生具有临床意义的心血管作用的影响，表现为脉搏加快、血压升高、和/或症状增加。一旦发生这些作用，可能需要停止治疗。此外，据报道，β-肾上腺素能受体激动剂诱发心电图（ECG）改变，例如T波低平、QTc间期延长和ST段压低，但这些观察结果的临床意义尚不清楚。血管疾病患者应慎用长效β2-肾上腺素能受体激动剂，尤其是冠状动脉供血不足、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病和高血压患者。低钾血症：β2-肾上腺素能受体激动剂可能会使某些患者发生明显的低钾血症，从而可能产生心血管副作用。血钾的降低通常是一过性的，不需补钾。对于重度慢阻肺患者来说，低钾血症可能会由于缺氧以及合并治疗而加重，这可能会增加患者心律失常的易感性。高血糖：吸入高剂量的β2-肾上腺素能受体激动剂可能使血糖水平升高。合并疾病：与其他拟交感胺类药物一样，惊厥性疾病或甲状腺功能亢进、已知或怀疑QT间期延长的患者和对拟交感胺类应答异常的患者应慎用奥达特罗。据报告，相关β2-受体激动剂沙丁胺醇静脉内给药数次可加重已经存在的糖尿病和酮症酸中毒。麻醉：由于和β-受体激动剂类支气管舒张剂相关的心脏不良反应的易感性增加，在进行采用卤化烃麻醉剂的择期手术的情况下需谨慎。对驾驶和操纵机械能力的影响：目前尚未针对本复方制剂对驾驶和操纵机械能力的影响进行研究。然而，应告知患者已有报告在使用本复方制剂时出现头晕或视物模糊。因此，在驾驶汽车或操纵机械时应慎用思合华(噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂)。如果患者出现这些症状，应避免从事如驾驶或操纵机械等存在潜在风险的工作。
【儿童注意事项】:
尚无儿科患者（年龄在18岁以下）应用本复方制剂的相关经验，儿科患者应用本复方制剂的安全性和有效性尚未确立。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
妊娠期：作为一项预防措施，在妊娠期间最好避免使用本复方制剂。与其他β2-肾上腺素能受体激动剂相似，由于对子宫平滑肌的松弛效应，本复方制剂中成份奥达特罗可抑制分娩。噻托铵：妊娠期妇女使用噻托铵（tiotropium）的数据资料非常有限。动物研究表明，当给予临床相关剂量时未发现直接或间接的有关生殖毒性的有害影响。奥达特罗：对于奥达特罗，无可用的妊娠暴露临床数据。奥达特罗的临床前数据表明，当给予高倍的治疗剂量时可见β-肾上腺素能受体激动剂的典型效应。哺乳期：目前尚未获得哺乳期妇女暴露于噻托铵和/或奥达特罗的临床数据。在噻托铵和奥达特罗的动物研究中，已在哺乳期大鼠的乳汁中检测到该药物成份和/或其代谢产物，但噻托铵和/或奥达特罗是否会进入人乳汁尚不清楚。应在考虑到哺乳婴儿的获益和母亲的治疗获益后，决定是否停止哺乳或放弃本复方制剂的治疗。生育能力：目前尚未获得噻托铵和奥达特罗或二者的复方组合对于生育能力产生影响的临床数据。
【老人注意事项】:
老年患者可按照推荐剂量使用复方制剂。
【药物相互作用】:
虽然尚未进行正式的药物相互作用研究，思合华(噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂)在与其他常用的慢阻肺治疗药物（包括短效拟交感神经性支气管舒张剂和吸入性类固醇激素）联合使用时，未发现药物相互作用的临床证据。抗胆碱能药物：未对噻托铵和其他抗胆碱能药物长期联合应用进行研究。联合使用多种抗胆碱能药物可能发生叠加性相互作用。因此，不建议本复方制剂与其他抗胆碱能药物长期联合使用。肾上腺素能药物若通过任何给药途径给予额外的肾上腺素能药物，则可能会增强奥达特罗的交感作用，故应慎用。黄嘌呤衍生物、皮质类固醇激素或利尿剂噻托铵已作为合并药物与短效和长效支管舒张剂拟交 感神经药(β-受体激动剂)、甲基黄嘌呤和口服及吸入皮质类固醇激素一同给药，未增加不良反应。联合使用黄嘌呤衔生物，皮质类固醇激素或非保钾利尿剂可能会增强肾上腺素能受体激动剂的降血钾作用(参见[注意事项])。非保钾利尿剂β受体激动剂可使非保钾利尿剂(如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂)导致的ECG变化和7或低钾血症急性加重，特别是超出β-受体激动剂的推荐剂量时。虽然尚不清楚这些效应的临床意义，但本复方制剂与非保钾利尿剂联合给药时建议谨慎使用。β-受体阻滞剂β-肾上腺素能受体拮抗剂(-受体阻滞剂)和奥达特罗(本复方制剂成份之一)联用时，可能会干扰彼此的作用。β- 受体阻滞剂在慢阻肺患者中不仅阻碍β-受体激动剂的治疗作用，也可导致重度支气管痉挛。因此，慢阻肺患者通常不能接受β-受体阻滞剂治疗。然而，在某些情况下，如作为慢阻肺患者心肌梗塞后的预防措施，可能尚无可接受的方法来代替β-受体阻滞剂。在此种情况下，可以考虑使用心脏选择性β-受体阻滯剂，但仍应谨慎给药。单胺氧化酶抑制剂(MAO)、三环类抗抑郁药物、延长QTc间期的药物单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或其他已知可延长QTc间期的药物，可能会增强本复方制剂对心血管系统的作用。已知延长QTc间期的药物可能与室性心律不齐的风险增加相关。药物之间的药代动力学相互作用在与用作CYP2C9模型抑制剂的氟康唑联合使用的药物相互作用研究中未观察到对奧达特罗全身暴露的相关影响。与强效P-gp和CYP3A4抑制剂的酮康唑联合使用时，可使奥达特罗全身暴露量大约增加了70％。无需对本复方制剂进行剂量调整。体外研究显示,在临床实践中所达到的血浆浓度下奥达特罗不会抑制CYP酶或药物转运蛋白。
【药理作用】:
药理作用：本品为噻托溴铵与奥达特罗组成的复方制剂。噻托溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA），对M1-M5型毒蕈碱受体具有相似的亲和力，可通过竞争性抑制乙酰胆碱和呼吸道平滑肌上的M3-受体结合而扩张支气管。噻托溴铵与M3-受体的解离速度慢，半衰期显著长于异丙托溴铵。在非临床体外和体内试验中，噻托溴铵可剂量依赖性的预防乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩，且作用持续超过24h。噻托溴铵吸入后主要在呼吸道产生局部药效而非全身作用。奥达特罗是长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA），对人β2-肾上腺素受体具有高亲和力和高选择性，局部吸入后可结合并活化气道中β2-肾上腺素受体，激活细胞内腺苷酸环化酶，介导环-3‘,5‘磷酸腺苷（cAMP）水平升高，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，作用可持续24h以上。β-肾上腺素受体分为3种亚型，β1-肾上腺素受体主要表达于心肌，β2-肾上腺素受体主要表达于呼吸道平滑肌，β3-肾上腺素受体主要表达于脂肪组织。尽管呼吸道平滑肌上的肾上腺素受体主要是β2型，但是由于心肌也表达β2-肾上腺素受体，奥达特罗有可能作用于心脏。毒理研究：1.噻托溴铵：遗传毒性：噻托溴铵Ames试验、V79中国仓鼠细胞致突变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、体外原代大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠吸入噻托溴铵≥78μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的35倍）可见黄体数和着床减少，在9μg/kg/d剂量未见上述不良影响，在高达1689μg/kg/d剂量未见对生育指数的显著影响。妊娠大鼠和兔分别吸入噻托溴铵1471μg/kg/d和7μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的790倍和8倍），胚胎-胎仔未见畸形；大鼠在78μg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的40倍）可见吸收胎、窝仔数减少、出生活仔数减少、平均体重减轻以及性成熟延迟；兔在400μg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的430倍）可见着床后丢失增加；大鼠和兔分别吸入5倍和95倍临床推荐日剂量（剂量分别为9μg/kg/d和88μg/kg/d）未见上述毒性反应。噻托溴铵可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明确。致癌性：大鼠连续104周吸入噻托溴铵59μg/kg/d，雌性小鼠连续83周吸入噻托溴铵145μg/kg/d，雄性小鼠连续101周吸入噻托溴铵2μg/kg/d（按体表面积计算，分别为临床推荐日吸入剂量的30、40、0.5倍），未见明显致癌性。2.奥达特罗：遗传毒性：奥达特罗Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。大鼠静脉注射奥达特罗后可见红细胞微核发生率增加，可能与药物促进红细胞代偿性增生有关，奥达特罗在临床暴露量下诱导微核形成的可能性不大。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入奥达特罗3068μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的2322倍）未见对生育力的显著影响。妊娠兔吸入奥达特罗1054μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的2731倍）未见致畸性。奥达特罗可通过大鼠胎盘屏障转运。奥达特罗吸入给药，在2489μg/kg/d剂量下（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的7130倍）对新西兰兔有致畸作用，可见胎仔心房或心室异常增大或缩小、眼畸形、胸骨异常；在974μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的1353倍）剂量下未见明显生殖毒性。奥达特罗和代谢产物可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明确。致癌性：在2年致癌性试验中，雌性大鼠吸入奥达特罗25.8μg/kg/d和270μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的18倍和198倍）可见卵巢系膜平滑肌瘤；雄性大鼠在270μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的230倍）剂量下未见肿瘤发生。在小鼠2年致癌性试验中，雌性小鼠吸入奥达特罗剂量≥76.9μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的106倍）可见子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；雄性小鼠在255μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下AUC的455倍）剂量下未见肿瘤发生。其他β2-肾上腺素受体激动剂药物同样可诱导雌性啮齿类动物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤发生率增加。尚不清楚上述发现与人的相关性。
【贮藏】:
密闭保存，不得冷冻。请存放于儿童触及不到的安全的地方！
【包装规格】:
每盒含一个吸入器和一个药瓶，每瓶60喷（30个药用剂量）。装有药液的药瓶为聚乙烯/聚丙烯材料，配有一个带硅胶密封圈的聚丙烯盖。药瓶被密封于一个铝制圆筒中。
【有效期】:
36个月。使用有效期：自药瓶插入吸入器后3个月内使用。
【执行标准】:
执行标准】进口药品注册标准：JX20180113
【企业名称】:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
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北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院