阿布昔替尼片(希必可)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 阿布昔替尼片

【商品名称】: 希必可

【英文名称】: Abrocitinib Tablets

【汉语拼音】: Abuxitini Pian

【成份】: 本品主要成份为:阿布昔替尼化学名称: N-{ (1s,3s) -3- (甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4基)氨基)环丁基}丙烷-1-磺酰胺

【性状】: 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。50mg:为粉色椭圆形薄膜衣片，- -面刻有“ABR 50”字样，另- -面刻有“PFE”字样。100mg:为粉色圆形薄膜衣片，一面刻有“ABR 100” 字样，另一面刻有“PFE\" 字样。200mg:为粉色椭圆形薄膜衣片，-面刻有“ABR 200” 字样，另- -面刻有“PFE\" 字样。

【适应症】: 本品适用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。

【用法用量】: 阿布昔替尼片应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。.使用限制:不建议将本品与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。用量本品的推荐剂量为100 mg每日一次。如果每日- .次口服100 mg本品未实现充分应答，考虑将剂量增加至200mg 每日一次(可短期使用，≤12周)。如果在剂量增加至每日一次200 mg后发现未达到充分应答，则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。年龄≥65岁的患者用药参见[老年用药]，年龄≥75岁患者的数据有限。肾功能损伤或肝功能损伤患者的推茬剂量肾功能损伤表1提供了对肾损伤患者的本品的剂量建议，在轻度和中度肾损伤患者中，如果在12 周后未实现充分应答，可将本品的剂量加倍。肝功能损伤不建议重度肝损伤患者使用本品。对于轻度(Child Pugh A级)或中度(Child Pugh B级)肝功能损伤患者无需调整剂量。用法应在每天大致相同的时间口服阿布昔替尼，每日-次，可与食物同服或不同服。如有漏服，应建议患者尽快补服该剂量。如果与下一次服药时间间隔不到12小时，则患者不应服用漏服的剂量，此后按常规计划时间继续用药。如果服用阿布昔替尼时出现恶心，随餐服用可能会改善恶心。阿布昔替尼片应整片用水吞服。阿布昔替尼片不可压碎、切开或咀嚼服用。联合外用治疗本品可与或不与外用糖皮质激素联合使用。起始给药如果患者的血小板计数

【不良反应】: 以下有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述:●严重感染(参见[注意事项])●死亡(参见[注意事项])●恶性肿瘤(参见[注意事项])●主要心血管不良事件(参见[注意事项]●血栓形成(参见[注意事项])●实验室检查异常(参见[注意事项])

【禁忌】: 对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。活动性严重系统性感染，包括结核病。重度肝功能损伤患者。妊娠和哺乳期。

【注意事项】: 严重感染接受阿布昔替尼治疗的受试者曾报告过严重感染。临床研究中最常见的严重感染为单纯疱疹、带状疱疹和肺炎(参见[不良反应])。在接受JAK抑制剂治疗炎症性疾病的患者中，已发生导致住院或死亡的严重感染，包括结核病以及细菌、侵袭性真菌、病毒和其他机会性感染。在有下列情况的患者中开始本品治疗之前，应考虑治疗的风险和获益:●患有慢性或复发性感染●曾有结核病接触史●具有严重或机会性感染史●曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游●患有可能易于受感染的基础性疾病使用阿布昔替尼治疗期间及治疗后应密切监测患者是否出现感染体征和症状。本品给药期间及给药后，应密切监测患者是否出现了感染体征或症状。如果患者发生严重或机会性感染，请停止本品治疗，并进行全面的诊断性检查和适当的抗感染治疗。在重新开始本品疗之前，应仔细考虑治疗的风险和获益。结核病在开始阿布昔替尼治疗前，应对患者进行结核病(TB) 筛查，并考虑每年对TB高度流行区域的患者进行筛查。阿布昔替尼不应用于患有活动性TB的患者。对于新诊断为潜伏性TB或既往未经充分治疗的潜伏性TB的患者，或潜伏性TB检测结果为阴性但感染TB风险高的患者，应在开始阿布昔替尼治疗前开始潜伏性TB的预防性治疗。应监测患者是否出现TB体征和症状，包括在治疗开始之前潜伏性TB感染检测结果为阴性的患者。病毒再活化阿布昔替尼的临床研究中报告了病毒再活化，包括疱疹病毒再活化的病例(例如带状疱疹、单纯疱疹) (参见[不良反应]。带状疱疹感染的发生率在65岁及以上患者中更高(参见[不良反应]。如果患者出现带状疱疹，应考虑中断本品治疗，直至带状疱疹缓解。在接受JAK抑制剂的患者中报告了乙型肝炎病毒(HBV) 再活化。在开始阿布昔替尼治疗之前以及治疗期间，应按照临床指南进行病毒性肝炎筛查和再活化监测。不建议将阿布昔替尼用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者。使用本品治疗期间应监测非活动性HBV患者的HBV DNA表达。如果在使用本品治疗期间检测到HBVDNA，请咨询肝脏专科医师。疫苗接种不建议在阿布昔替尼治疗期间或即将开始治疗前接种减毒活疫苗。在开始阿布昔替尼治疗前，建议患者根据现行免疫接种指南完善所有的免疫接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。避免在本品治疗之前、期间和之后立即接种活疫苗。死亡一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎(RA) 患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与TNF 抑制剂相比，观察到JAK 抑制剂治疗患者的全因死亡率较高，包括心源性猝死。本品尚未经批准用于RA 患者。在开始或继续使用本品治疗之前，应考虑个体患者的获益和风险。恶性肿瘤(包括非黑色素瘤皮肤癌)在阿布昔替尼临床研究中观察到恶性肿瘤，包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。临床数据不足以评估阿布昔替尼暴露与发生恶性肿瘤之间的潜在关系。长期安全性评估正在进行中。对皮肤癌高危患者定期进行皮肤检查。应通过穿防护服和使用广谱防晒霜来限制日光和紫外线暴露。接受用于治疗炎症性疾病的JAK抑制剂的患者发生了包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤。一项在 RA 患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤(不包括NMSC)的发生率更高。本品尚未经批准用于RA患者。与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者的淋巴瘤发生率更高。与接受TNF抑制剂治疗的吸烟者相比，接受JAK抑制剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发生率更高。在这项研究中，当前或既往吸烟者的总体恶性肿瘤风险额外增加。在开始或继续使用本品治疗之前，应考虑个体患者的获益和风险，特别是在己知恶性肿瘤(成功治疗的NMSC除外)患者、治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟患者中。主要心血管不良事件在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中报告了主要心血管不良事件(参见[不良反应]。一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的RA患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与使用TNF抑制剂治疗的患者相比，观察到JAK抑制剂治疗患者的主要心血管不良事件(MACE)的发生率较高，定义为心源性死亡、非致命性心肌梗塞(MI) 和非致命性卒中。本品尚未经批准用于RA患者。当前或既往吸烟患者的风险额外增加。在开始或继续本品治疗之前，应考虑个体患者的获益和风险，特别是在当前或既往吸烟患者以及有其他心血管风险因素的患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。在发生过心肌梗塞或卒中的患者中停止本品治疗。血栓形成在阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中，观察到受试者发生深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) (参见[不良反应])。接受JAK抑制剂用于治疗炎症性疾病的患者中已报告血栓形成，包括DVT、 PE和动脉血栓形成。这些不良反应很多是严重的，有些甚至导致死亡。一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的RA患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，观察到血栓形成、DVT和PE的发生率更高。本品尚未经批准用于RA患者。应避免将本品用于血栓形成风险可能增加的患者。在确定患者的DVT/PE风险时应考虑的风险因素包括年龄较大、肥胖、DVT/PE病史、凝血功能异常、使用复方激素避孕药或激素替代疗法、接受大手术或长期制动的患者。如果出现DVT/PE 的临床特征，应停止阿布昔替尼治疗，立即对患者进行评估，并进行适当的治疗。实验室检查异常血液学异常阿布昔替尼治疗与血小板减少症和淋巴细胞减少症的发生率增加有关(参见[不良反应])。如果患者的血小板计数

【儿童注意事项】: 尚未在12 岁以下儿童患者中明确阿布昔替尼的药代动力学、安全性和疗效。已在12至

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠期风险总结有关妊娠女性使用阿布昔替尼的人体数据有限，不足以评估与药物相关的主要出生缺陷或流产风险。在胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予阿布昔替尼，暴露量等于最大推荐人用剂量(MRHD) (200mg 每日一-次)下未结合AUC的17 倍时可导致胎仔毒性。在胚胎-胎仔发育研究中，对妊娠家兔经口给予阿布昔替尼，暴露量等于200 mg MRHD下未结合AUC 的4倍时未导致胎仔毒性。在妊娠大鼠的出生前和出生后发育研究中，妊娠期间和哺乳期以大于或等于200mg每天一次MRHD下未结合AUC的11倍的暴露量经口给予阿布昔替尼导致出生后存活率降低和后代体重降低(参见“数据”)。适用人群出现严重的出生缺陷和流产的可能的风险尚不明确。所有的妊娠都有一定的出生缺陷，流产或其他不良后果的风险。在美国-般人群中，经临床确认的妊娠出现主要出生缺陷和流产的背景风险分别为2- 4％和15- -20％。数据动物数据参见[药理毒理]。哺乳期风险总结目前尚无阿布昔替尼是否存在于人类乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关数据。阿布昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中(参见“数据”)。不能排除其对新生儿/婴儿的风险，故母乳喂养期间不应使用阿布昔替尼。应当充分考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的获益，母亲对阿布昔替尼的临床治疗需求，以及阿布昔替尼或母体疾病情况对母乳喂养孩子的任何潜在不良影响。数据动物数据雌性大鼠在哺乳期第12 天单次经口给予阿布昔替尼10 mg/kg，乳汁中的阿布昔替尼AUC比血浆高出大约5倍。具有生育能力的女性和男性避孕女性应建议具有生育能力的女性在治疗期间和阿布昔替尼末次给药后1个月内使用有效的避孕措施。对于具有生育能力的女性，应考虑进行妊娠计划和预防。不孕女性根据在大鼠中的发现，经口给药阿布昔替尼可能导致具有生育能力的雌性动物的生育能力暂时下降。停止经口给药阿布昔替尼1个月后其对雌性大鼠生育能力的这些影响可逆转(参见[药理毒理])。

【老人注意事项】: 阿布昔替尼研究共入组了145 例65岁及以上的受试者。年龄>65岁的受试者退出临床研究的比例高于年龄较小的受试者。在暴露于阿布昔替尼的所有受试者中(包括长期扩展研究)，经复查确认的ALC65岁受试者中，血小板计数65岁受试者(7.40/100 患者年)的带状疱疹发生率高于18 至

【药物相互作用】: 与其他药物的相互作用及其他形式的相互作用

【药理作用】: 药理作用阿布昔替尼是Janus 激酶(JAK) 1 抑制剂。JAK是一种细胞内酶，介导细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用而产生的信号传导，从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能。在信号传导过程中，JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录活化因子(STAT)，后者调节包括基因表达在内的细胞内活动。阿布昔替尼在JAK1位点调控信号通路，阻止STAT 的磷酸化和激活。阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆性和选择性地抑制JAK1。在酶试验中，阿布昔替尼对JAK1的选择性高于其它3种JAK同工酶JAK2 (28倍)、JAK3 (>340倍)和酪氨酸激酶(TYK)2 (43 倍)，甚至比更广泛的激酶组具有更高选择性。在JAK酶成对传导信号(例如.JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2)的细胞系统中，相对于仅使用JAK2 或JAK2/TYK2的受体，阿布昔替尼优先抑制使用JAK1 的受体介导的细胞因子诱导STAT 磷酸化。目前尚不清楚抑制特定JAK酶与治疗效果之间的相关性。母体化合物和活性代谢物均可抑制细胞因子信号传导且选择性相似。阿布昔替尼给药可引起血清炎症标志物的剂量依赖性降低，包括超敏C反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素-31 (IL-31) 和胸腺活化调节趋化因子(TARC)。在停药后4周内，这些变化恢复至接近基线水平。毒理研究遗传毒性阿布昔替尼的Ames试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，体外TK6细胞微核试验中在无代谢活化条件下结果为阳性。生殖毒性在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，经口给予阿布昔替尼30、 45、70mg/kg/天。雄性大鼠于交配前28 天和交配期间给药，与未给药雌性大鼠进行交配，在剂量达70mg/kg/天 (以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量[MRHD] [200mg、每日-次]的26倍)时，未见对雄性大鼠生育力或精子形成有影响。雌性大鼠于交配前14 天至妊娠第7天给药，与未给药雄性大鼠交配，70mg/kg/天(以游离药物AUC 计，约为MRHD的26 倍)剂量时对雌性大鼠生育力有不良影响(受孕率、生育力指数、黄体数和着床位点数降低)。30mg/kg/天(以游离药物AUC计，约为MRHD的11 倍)剂量时着床后丢失率升高、每窝活胎数减少。另-项雌性大鼠生育力试验中，70mg/kg/天剂量下可见类似的对生育力的不良影响，停药1个月后这些影响有所恢复。剂量达10mg/kg (以游离药物AUC计，约为MRHD的2倍)时未见对雌性大鼠生育力的影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6~17 天经口给予阿布昔替尼10、 30或60mg/kg/天，60mg/kg/天 (以游离药物AUC计，约为MRHD的17 倍)剂量时可见胚胎-胎仔致死生(表现为晚期吸收胎增加、着床后丢失增加)，并可见腹突短小、肋骨增厚和跖骨未骨化发生率增加。30mg/kg/ 天( 以游离药物AUC计，约为MRHD的11倍)及以上剂量时，可见第13肋短肋发生率增加;10mg/kg/天(以游离药物AUC计，约为MRHD的2.4倍)剂量时未见骨骼异常。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第7-19 天经口给予阿布昔替尼10、 30、 75mg/kg/天,75mg/kg/天(以游离药物AUC计，约为MRHD的4倍)剂量时，未见对胚胎-胎仔存活率或胎仔形态发育有影响，但可见前肢趾骨未骨化发生率增加。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天经口给予阿布昔替尼10、 30、60mg/kg/天，30mg/kg/天 (以游离药物AUC计，约为MRHD的11 倍)及以上剂量时，可见难产伴有分娩时间延长以及子代体重降低; 60mg/kg天 (以游离药物AUC计，约为MRHD的17 倍)剂量时可见出生后存活率降低。10mg/kg/天 (以游离药物AUC 计，约为MRHD 的2.4 倍)剂量时未见母体毒性或子代发育毒性。致癌性在Wistar Han大鼠2年经口给药致癌性试验中，经口给予阿布昔替尼3、 10、 30mg/kg/天， ≥10 mg/kg/天( 暴露量约大于或等于人在MRHD时游离药物AUC的2.8 倍时)剂量时雌性大鼠良性胸腺瘤发生率升高，并可见胸腺上皮增生的发生率升高。3mg/kg/天 ( 暴露量约相当于人在MRHD时游离药物AUC的0.6 倍)剂量的雌性大鼠以及各剂量(30mg/kg/天剂量下的暴露量约相当于人在MRHD时游离药物AUC的14倍)的雄性大鼠中未观察到致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中，雄性和雌性小鼠分别经口给予阿布昔替尼达60mg/kg/天(以游离药物AUC计，约为MRHD的0.4 倍)和75 mg/kg/天(以游离药物AUC计，约为MRHD的0.9 倍)，未见与给药相关的肿瘤发生率增加，仅在25、 75mg/kg/天剂量组雌性动物中观察到与给药相关的胸腺上皮细胞增生发生率升高。幼龄动物毒性在幼龄动物毒性试验中，幼龄大鼠从出生后第10 天开始(约相当于人类婴儿)持续到出生后第63天(约相当于青少年)，经口给予阿布昔替尼5、25 和75 mg/kg/天，可引起胫骨近端和股骨远端的干骺端原发性骨松质发生可逆的、剂量相关的减少。在所有剂量下，阿布昔替尼对骨骼发育均可产生不良影响:≥5 mg/kg/天(以游离药物AUC计，为MRHD的0.8倍)时，可引起不可逆的剂量相关的股骨头偏小或畸形;≥25 mg/kg/天(以游离药物AUC计，为MRHD的7.2倍)时，会不可逆地减小股骨大小并导致足爪旋转不良和肢体损伤;在75mg/kg/天(以游离药物AUC计，为MRHD的27倍)剂量下，爪骨折通常对应肢体损伤，在一只雌性动物中观察到胫骨骨折，在较低剂量下所观察到的不良影响的严重程度和频率也有所增加。在年龄较大动物中未见不可逆的骨骼异常。

【贮藏】: 密封，不超过30°C保存。

【规格】: 100mg*14片

【包装规格】: 高密度聚乙烯瓶包装。14片/瓶，30片/瓶。

【有效期】: 24个月

【执行标准】: 执行标准】药品注册标准JX20220035

【批准文号】: 国药准字HJ20220030

【企业名称】: PfizerManufacturingDeutschlandGmbH（德国）

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