奥氮平片(再普乐)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 奥氮平片

【商品名称】: 再普乐

【英文名称】: Olanzapine Tablets

【汉语拼音】: Aodanping Pian

【成份】: 奥氮平

【性状】: 白色包衣片，除去包衣后显浅黄色至黄色。

【适应症】: 1.奥氮平用于治疗精神分裂症。2.初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。3.奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。4.对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。

【用法用量】: 1.精神分裂症：奥氮平的建议起始剂量为10mg/天，每日一次，与进食无关。在精神分裂症的治疗过程中，可以根据患者的临床状态调整日剂量为5～20mg/天。建议经过适当的临床评估后，剂量可增加至10mg/天的常规剂量以上，加药间隔不少于24小时。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。 2.躁狂发作：单独用药时起始剂量为每日15mg，合并治疗时每日10mg。预防双相情感障碍复发：推荐起始剂量为10mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整)，同时根据临床情况合并辅助药物治疗情感症状。在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床状况不同，在5-20mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物，且加药间隔不少于24小时。奥氮平给药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。 3.肾脏和/或肝脏功能损害的患者：对这类患者应考虑使用较低的起始剂量(5mg)，中度肝功能不全(肝硬变、Child-Pugh分级为A或B级)的患者初始剂量应为5mg，并应慎重加量。 4.女性患者与男性相比：女性患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。 5.非吸烟患者与吸烟患者相比：非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

【不良反应】: 成人 1.体重在临床试验中，奥氮平治疗的患者体重均值增加大于安慰剂治疗组的患者。所有基线体重指数(BMI)分类中均观察到临床显著的体重增加。在长期临床试验(至少48周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验。长期用药时体重增加超过25%基线体重的病人百分率(≥10%)很常见。 2.葡萄糖在临床试验(52周)中，相对于安慰剂组而言，奥氮平组，葡萄糖均值变化较大。奥氮平与安慰剂对比，葡萄糖均值变化在伴有基线葡萄糖失调证据的患者中增大(包括那些诊断为糖尿病的患者或符合高血糖标准的患者)，这些患者对比安慰剂治疗患者糖化血红蛋白(HbAIc)增加更大。血糖变化从正常或临界基线水平增加到高水平的病人比例随时间增加。在一项完成奥氮平治疗9-12个月病人的分析中，约6个月后平均血糖增长率减慢。 3.血脂在为期12周的临床试验中，与安慰剂治疗组患者比较，奥氮平治疗的患者空腹总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯浓度均值增加更大。没有基线血脂失调证据的患者空腹脂值(总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯)更大。关于空腹HDL胆固醇，奥氮平治疗患者与安慰剂治疗患者之间未观察到统计学显著差异。在长期临床试验(至少48周)中，总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯变化从正常或临界水平变化到高水平的病人比例，或HDL胆固醇变化从正常或临界水平变化到低水平的病人比例，均大于短期临床试验。在一项完成12个月治疗的病人分析中，约4-6个月后平均非空腹总胆固醇没有进一步增加。 4.催乳素在一项对照临床试验中(长达12周)，相比于安慰剂组10.5%的患者催乳素升高，奥氮平治疗组30%的患者催乳素升高，绝大多数患者为轻度。精神分裂症患者的催乳素水平随着治疗的持续而下降，与催乳素升高相关的月经方面的不良事件较常见(发生率10%，≥1%)，而性功能及乳房方面的不良事件不常见(发生率1%，≥0.1%)。其它精神疾病患者的催乳素水平随治疗的继续而持续升高，与催乳素相关的性功能方面的不良事件较常见(发生率10%，≥1%)，而乳房及月经方面的不良事件不常见(发生率1%，≥0.1%)。 5.肝脏转氨酶偶见无症状暂时性肝脏转氨酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。 6.嗜酸性粒细胞增多偶见无症状的嗜酸性粒细胞增多。 7.特殊群体的不良反应：在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的很常见(10%)不良反应是异常步态和跌倒。在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的常见(10%且≥1%)不良反应是尿失禁和肺炎。在与帕金森病相关的药物(多巴胺激动剂)诱导的精神病患者的临床试验中，帕金森症状加重的报告很常见，比安慰剂组频率高。幻觉报告也很常见，也比安慰剂组频率高。在这些临床试验中，要求患者开始研究前服用固定最小剂量的抗帕金森病药物(多巴胺激动剂)，并在整个研究过程中维持该剂量不变。奥氮平初始剂量2.5mg/日，根据研究者的判断逐渐增加剂量，最大剂量15mg/日。青少年(13-17岁) 1.在奥氮平治疗的青少年患者中，观察到的不良反应类型与奥氮平治疗成年患者中观察到的类型相似。尽管没有进行青少年和成人的对比临床试验设计，但还是比较了青少年临床试验数据和成人临床试验数据。 2.青少年(疗程中位数3周，体重增加4.6kg)体重平均增加大于成年(疗程中位数7周体重增加2.6kg)。 3.在长期临床试验(至少24周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组青少年病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验及成人组病人。长期用药，约一半青少年病人体重增加超过15%基线体重和约三分之一的青少年病人体重增加超过25%基线体重。在青少年病人中，平均体重增加在超重或基线肥胖病人中最为明显。 4.奥氮平治疗的青少年患者和成人患者比较，空腹血糖水平的平均增加相似;然而，与成人患者比较，青少年奥氮平组与安慰剂组之间的差异更大。 5.在长期临床试验(至少24周)中，血糖变化从正常基线水平变化到高水平不常见(发生率0.1%-1%)。 6.奥氮平治疗的青少年与成人比较，空腹总胆固醇水平、LDL胆固醇水平和甘油三酯水平的平均增加通常更大;然而，在短期临床试验中，奥氮平与安慰剂组间的差异在青少年患者和成人患者是相似的。 7.与成人相比，奥氮平治疗引起的青少年患者的催乳素升高发生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。

【禁忌】: 奥氮甲禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

【注意事项】: 罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。突然停用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等(0.01%)。停用奥氮平时建议逐渐减量。 1.合并症：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁(参见不良反应)，而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物(多巴胺激动剂)保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中(6-12周)，受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人(平均年龄78岁)。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加(分别为3.5%，1.5%)。但死亡发生率与奥氮平的剂量(平均日剂量为4.4mg)或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括，年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎)，或同时服用苯二氮卓。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件(CVAE，即中风，瞬时的缺血发作)，其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3%，0.4%)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。 2.乳糖：奥氮平片剂中含有乳糖。患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高，应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。上市后很少接到肝炎的报告，以及极少接到胆汁阻塞或混合性肝损伤的报告。 3.脂质改变：在安慰剂对照的临床试验中发现接受奥氮平治疗的患者发生不良的脂质改变(参见【不良反应】)，建议进行适当的临床监测。 4.心血管死亡：在一项回顾性观察研究中，与未服用抗精神病药物的患者相比，使用非典型抗精神病药物(包括奥氮平)或典型抗精神病药物治疗的患者均存在推定心脏性猝死风险的升高，且均与剂量相关(后者风险几乎是未服用抗精神病药物患者的两倍)。在奥氮平的上市后报告中，心脏性猝死事件的报告非常罕见。与其他神经阻滞剂类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有与氯氮平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低，奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。神经阻滞剂恶性综合征(NMS)：NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。 5.迟发性运动障碍：在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长(基线QTcF500毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF]500毫秒)并不常见(0.1%-1%)，和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道(0.01%)，两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素(如对患者实施固定术)均应给予考虑，并采取预防措施。由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

【儿童注意事项】: 尚无在18岁以下人群中的研究情况。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 1.妊娠：对妊娠期妇女还没有足够的对照试验研究。已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者，要通知医生。由于经验有限，只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。在怀孕期的后3个月使用奥氮平的母亲，罕有婴儿出现震颤、肌张力高、昏睡及嗜睡的自发报告。 2.哺乳：在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿暴露(mg/kg)估计为母体奥氮平浓度(mg/kg)的1.8%。如果患者服用奥氮平，建议不要哺乳。

【老人注意事项】: 通常不必考虑使用较低的起始剂量(5mg/天)，但对65岁以上老年人，若有临床指征，仍应考虑使用较低的起始剂量。

【药物相互作用】: 1.潜在的影响奥氮平的其他药物：单次服用抗酸剂(铝、镁)或西米替丁不影响奥氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奥氮平口服生物利用度减低5060%。氟西汀(60mg单次服用或60mg/日连用8天)导致奥氨平最大浓度增加16%，奥氮平清除率平均降低16%。影响的幅度与个体间的总体变异程度相比很小，因此并不需要常规调整药物剂量。同时吸烟(非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延长21%)或服用卡马西平(服用卡马西平后奥氮平的清除率增加44%，终点消除半衰期加快22%)可能诱导奥氮平的代谢。吸烟和卡马西平治疗诱导P450-1A2的活性。 2.氟伏沙明是一种P450-1A2抑制剂，可以显著地抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后，不吸烟女性奥氮平的Cmax平均增加54%，而吸烟男性则平均增加77%。两者奥氮平的AUC值分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它P-450-1A2抑制剂(例如：环丙沙星)的患者，应考虑降低奥氮平的初始剂量。而对开始使用P-450-1A2抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。 3.奥氦平对其他药物的潜在影响：在单次用药的临床试验中，奥氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪(P450-2D6或P450-3A/1A2)，华法令(P450-2C19)，茶碱(P450-1A2)或安定(P450-3A4和P450-2C19)。与锂盐或比哌立登合用时没有相互作用。用核素标记的色素酶检验离体奥氮平的抑制代谢活性，发现奥氮平的抑制常数为3A4(491μM)、2C9(751μM)、1A2(36μM)、2C19(920μM)、2D6(89μM)，而奥氮平的血浆浓度只有约0.2μM。因此，奥氮平对P450系统的抑制最高不会超过0.7%。这些发现的临床意义尚不清楚。 4.采用人肝微粒体进行的活体外研究发现，奥氮平几乎不抑制丙戊酸盐的主要代谢途径葡萄苷酸化。另外发现，丙戊酸盐对奥氮平在活体外的代谢几乎没有影响。在活体内每日合用10mg奥氮平2周，不影响丙戊酸盐的稳态血浆浓度。因此，合用奥氮平时，不需要调整丙戊酸盐的剂量。

【药理作用】: 1.药物治疗学归类：奥氮平属抗精神病药。ACT编码N05A H03(二氮杂卓和氧氮杂卓)。 2.奥氮平是一种抗精神病药，作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性。 3.在临床前的研究中，奥氮平表现出与下列受体的亲和性(Ki100nM);五羟色胺5-HT2A/2C，5-HT3，5-HT6;多巴胺D1，D2，D3，D4，D5;胆碱能毒蕈碱样受体M1-M5;α1受体;以及组织胺H1受体。动物行为学研究显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内模型上证明，奥氮平与五羟色胺5-HT2受体亲和性比与多巴胺D2受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对涉及运动功能的纹状体通路(A9)影响很小。 4.动物试验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对抗焦虑实验的反应。 5.对健康志愿者进行的单次口服给药(10mg)后正电子发射扫描(PET)研究显示，奥氪平对5-HT2A受体占据高于多巴胺D2受体。另外，一项对精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奥氮平治疗有效的患者与利培酮等其他抗精神病药治疗有效的患者相比，以奥氮平治疗有效的患者纹状体D2受体占有率较低，与氯氮平具有可比性。 6.两项针对2900名既有阳性症状又有阴性症状的精神分裂症患者所进行的安慰剂对照研究，以及三项活性药物对照研究中的两项，均显示奥氮平对阴性症状和阳性症状的改善都显著优于对照。

【贮藏】: 避光，15～30℃密封保存。

【规格】: 2.5毫克

【有效期】: 2.5mg：有效期为24个月。5mg，10mg：有效期为36个月

【执行标准】: JX20070238

【批准文号】: H20090977

【说明书修订日期】: 2009年11月06日

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