拉替韦钾片(艾生特)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 拉替韦钾片

【商品名称】: 艾生特

【英文名称】: Raltegravir Potassium Tablets

【汉语拼音】: Latilawei Jia Pian

【成份】: 本品主要成份为拉替韦钾。化学名称： N-[（4-氟苯基）甲]-1，6-二氢 -5-羟基 -1-甲基 -2-[1-甲基 -1-[[（5-甲基 -1，3，4-噁二唑 -2-基）羰] 氨基 ]乙烷基 ]-6-氧代 -4-嘧啶甲酰胺一钾盐。化学结构式：分子式：C20H20FKN6O5分子量：482.51

【性状】: 本品为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 1.本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。2.本品适应症的确立是基于对三个双盲临床对照研究48周时的血浆HIV-1 RNA水平进行的分析。这些研究中的两个是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗(非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂)并有疾病临床进展的成年患者中进行的，另一个是在既往未治疗的患者中进行的。3.本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。(见临床试验)在儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。

【用法用量】: 用于治疗HIV-1感染者时，口服本品 400 mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。

【不良反应】: 成人曾接受过治疗的患者出现的不良事件对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临床试验 P018 和 P019 报告了 462 名患者服用本品推荐剂量 400 mg，每日两次合并优化背景疗法 (OBT)治疗，与对照组 237 名接受安慰剂合并 OBT 联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服用本品 400 mg，每日二次组的总随访期为 1051 病人年，而服用安慰剂组为 322 病人年。在临床试验 P018 和 P019 的汇总显示：服用本品 400 mg，每日两次+ OBT 组患者(平均随访 118.7 周)和服用安慰剂 + OBT 对照组(平均随访 71.0 周)患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的(任一组中10%)临床不良事件及其发生率分别为：腹泻 26.6%和 24.9%、恶心 13.6%和 16.0%、头痛 12.1%和 13.5%、鼻咽炎14.3% 和 8.9%、疲劳 12.1%和 5.9%、上呼吸道感染 15.8%和 10.1%、支气管炎 12.1%和6.8%、发热 9.7%和 13.9%、呕吐 8.9% 和 11.0%。该汇总分析显示，本品 + OBT 治疗组因不良事件中止治疗的患者(临床和实验室)比例为 4.5%，安慰剂 + OBT 组为5.5%。与药物相关的不良事件下表所示的临床不良事件是研究者认为严重程度呈中至重度，且与本品或安慰剂单用或本品或安慰剂合用 OBT 相关：表1 列出了两个治疗组中的≥2%的曾接受过治疗的成人患者出现的与药物相关的中至重度临床不良事件。本品 + OBT治疗组曾接受过治疗的患者(n=462)，按照系统器官分类，发生率不到2%的与药物相关的临床中至重度临床不良事件如下： [常见(≥1/100，1/10)，罕见(≥1/1，000，1/100)] 心脏疾病罕见：室性早搏听觉和迷路障碍罕见：眩晕眼部疾病罕见：视力缺损胃肠道疾病常见：腹泻，恶心罕见：腹痛、腹胀、上腹痛、呕吐、便秘、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、胃炎、胃食管返流病，口干燥，嗳气全身性不适和给药部位异常常见：衰弱、疲乏罕见：发热、寒战、面部浮肿、外周性水肿肝胆疾病罕见：肝炎免疫系统疾病罕见：药物过敏感染和寄生虫感染罕见：单纯疱疹，生殖器疱疹、胃肠炎系统检查结果异常罕见：体重增加、体重减轻代谢和营养障碍罕见：糖尿病、脂代谢紊乱、食欲增加、食欲减退肌肉骨骼与结缔组织疾病罕见：关节痛、肌肉痛、背痛、骨骼肌疼痛、骨质疏松症、多关节炎神经系统疾病罕见：头晕、外周神经疾病、感觉异常、嗜睡、紧张性头痛、震颤精神疾病罕见：抑郁、失眠、焦虑肾脏和泌尿系统疾病罕见：肾炎、肾石病、夜尿症、肾衰、肾小管间质性肾炎(TIN) 生殖系统和乳腺疾病罕见：男子女性型乳房呼吸、胸腔和纵隔疾病罕见：鼻衄皮肤和皮下组织疾病罕见：获得性脂肪营养不良、皮疹、多汗症、痤疮性皮炎、红斑、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮肤干燥症、痒疹、皮下脂肪萎缩、瘙痒症严重事件临床试验报告了下列与药物相关的临床严重不良事件：胃炎、肝炎、肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量。既往未接受治疗患者的不良事件基于在既往未接受治疗患者中开展的、随机、双盲、活性对照试验(试验方案021)(STARTMRK)，对本品进行了如下安全性评估，在该试验中，采用的为本品 400 mg每日两次与固定剂量的恩曲他滨200 mg (+) 泰诺福韦245 mg的联合治疗(N=281)，并与依非韦伦 (EFV) 600 mg就寝时间给药+恩曲他滨 (+) 泰诺福韦的联合给药(N=282)进行了比较。在双盲治疗中，本品 400 mg每日两次+ 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组患者的总随访时间为1104病人年，在依非韦仑 600 mg 就寝时间给药+ 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组，总随访时间为1036病人年。根据 P 值(分别为0.325 和 0.001)，在接受本品患者组，发生的临床不良事件患者百分比及发生药物相关不良事件的患者百分比(%)均低于接受依非韦仑的患者组。在该试验的本品 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组，因不良事件而中止(临床和实验室)治疗率为5.0%，在依非韦仑 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组，因不良事件而中止治疗率为10.0%。在本品 400 mg 每日两次给药+ 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦的患者组及对照组依非韦仑 600 mg 就寝时间给药+ 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦的患者组中发生的所有严重程度并且无论因果关系如何的、最常报告的临床不良事件(在任意一组中的发生率10%)显示在下面的表2 中。中枢神经系统(CNS)事件在既往未接受治疗患者中(P021)，根据具有1个或多个中枢神经系统(CNS)症状(描述见下面)的患者比例进行评估，本品 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组的CNS不良事件显著低于依非韦伦 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦组;在第8周、第48周和第96周，累积事件的p值分别为p 0.001、0.001和0.001。在第8周时，在接受本品的治疗组，具有1件或多件CNS症状的患者百分比为20.3%，在接受依非韦伦的治疗组为52.1%;在第48周时，分别为26.3%和58.5%;在第96周时，分别为28.8%和60.6%。这些CNS不良事件包括：头晕、失眠、注意力受损、嗜睡、抑郁、梦魇、意识错乱状态、自杀观念、神经系统异常、精神异常、梦异常、自杀企图、急性精神病、谵妄、意识水平降低、幻觉、幻听、成功自杀和重性抑郁。药物相关不良事件下面列出的临床不良反应指的是：研究者认为与本品或依非韦伦单用有关，或与恩曲他滨 (+) 泰诺福韦的联合治疗有关的中、重度反应。在表3 中，报告的为任意治疗组中的既往未接受治疗患者中发生率≥2%的中、重度药物相关临床不良反应。对于接受本品 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦治疗的既往未治疗患者(n=281)，将他们的发生率2%的药物相关的临床不良反应按照系统器官类别列在了下面。 [常见(≥1/100, 1/10)，罕见(≥1/1,000, 1/100)] 血液和淋巴系统异常罕见：淋巴结疼痛、嗜中性粒细胞减少、贫血淋巴结病耳和迷路异常罕见：耳鸣、眩晕胃肠道异常常见：腹泻、腹痛罕见：呕吐、上腹痛、消化不良、糜烂性十二指肠炎、胃食管返流疾病、腹胀全身不适和给药部位异常常见：乏力、虚弱罕见：下颌骨肿大肝胆疾病罕见：酒精性肝炎免疫系统异常罕见：免疫重建综合征感染与传染病罕见：带状疱疹、胃肠炎、毛囊炎、淋巴结脓肿代谢和营养异常罕见：食欲减退、血胆脂醇过多、体脂肪异常肌肉骨骼和结缔组织异常罕见：关节炎、肌痛、肌肉痉挛、颈部疼痛良性、恶性和非特定肿瘤(包括囊肿和息肉) 罕见：乳腺癌神经系统异常常见：头晕罕见：睡眠过度、嗜睡、记忆损害、失语、注意障碍、震颤精神异常常见：梦异常、梦魇、抑郁罕见：焦虑、精神障碍、意识错乱状态、抑郁、严重抑郁、自杀倾向肾脏和泌尿系统异常常见：肾结石生殖系统和乳腺异常罕见：勃起功能障碍皮肤和皮下组织异常罕见：痤疮、脱发、皮肤损害、脂肪营养不良严重事件在临床试验 P021 中接受本品 + 恩曲他滨 (+) 泰诺福韦治疗的既往未接受治疗患者中，报告了下列药物相关严重不良事件：贫血、恶心、免疫重建综合征、精神障碍、自杀倾向、乳腺癌、抑郁。选择的不良事件在曾接受过本品加OBT治疗和安慰剂加OBT治疗的患者中观察到癌症事件，其中数例为原有癌症复发。癌症的具体类型和发生率符合重度免疫缺陷人群的特征(许多患者的CD4+计数低于50个/mm3，且大多数曾被诊断为AIDS)。在这些研究中服用本品和服用对照药物而发生癌症的风险是类似的。在使用本品治疗的患者(见表2)中观察到2-4级肌酸激酶实验室值异常。已报告有肌病和横纹肌溶解的发生。对于肌病或横纹肌溶解风险增加的患者，如同时服用了已知能导致这些疾病的其他药物的患者，需谨慎使用本品。在曾接受过治疗的患者中，与单用本品不包括 darunavir 或单用 darunavir 不包括本品的患者两组相比，接受本品+ darunavir 的治疗组较易发生皮疹。但是，被认为与药有关的皮疹发生率三组是相似的。这些皮疹发生程度比较轻并且可以缓解，不会限制治疗;没有由于皮疹而终止治疗的事件。在既往未接受治疗患者中，与依非韦伦+恩典他滨+泰诺福韦组相比，本品+恩典他滨+泰诺福韦组较少发生皮疹。混合存在状况的病人混合感染乙肝和/或丙肝病毒的患者在 III期试验中，允许纳入伴有慢性(非急性)活动性乙肝和/或丙肝混合感染的患者曾接受过治疗的(N=114/699 或 16%)和既往未接受治疗患者(N = 34/563 或6%)，只要其基线肝功能指标没有超过正常值上限的 5 倍。尽管在两个组的乙肝和/或丙肝混合感染患者亚组中，AST 和 ALT 的异常率稍高，但总的来说，本品的安全性在乙肝和/或丙肝混合感染患者与非乙肝和/或丙肝混合感染患者中基本一致。儿童的不良反应在IMPAACT P1066 中研究了本品联合其它抗逆转录病毒药物治疗 126 名接受过抗逆转录病毒治疗的 2-18 岁儿童和青少年(详见儿童用药和药理学，临床研究)。126名患者中有 96 名接受了推荐剂量的本品。这 96 名儿童和青少年第 24 周的药物相关不良反应发生率、种类和严重程度与成人相当。 1名患者发生了药物相关的临床不良反应，包括 3 级精神运动功能活动过度、行为异常和失眠。1 名患者发生了药物相关的 2 级过敏性皮疹。 1名患者发生了药物相关的严重实验室异常，4 级 AST 和 3 级 ALT。上市后经验不考虑因果关系在上市后经验中已报告下列其他不良经验：血液和淋巴系统障碍血小板减少症肝胆疾病潜在肝疾病和或合并用药患者的肝功能衰竭(有或没有相关的过敏症) 肌肉骨骼和结缔组织疾病横纹肌溶解症神经系统疾病小脑性共济失调精神异常抑郁(尤其是在原先存在精神疾病史的患者中)，包括自杀观念和行为。皮肤和皮下组织疾病 Stevens-Johnson综合征，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮炎(DRESS)。实验室检查结果实验室异常在临床试验 P018 和 P019 中接受本品 400 mg 每日两次给药或接受安慰剂(均接受了 OBT)的患者中，有关具有选定的 2 级～4 级实验室检查异常、并且与基线相比加重的患者百分比见表 4。在 P021 的接受本品 400 mg 每日两次给药或依非韦伦(均合并恩曲他滨 (+) 泰诺福韦)的既往未接受治疗成人患者中，具有 2～4 级选定实验室检查异常、并且与基线相比发生了加重的患者百分比报告于表 5。血脂相对于基线变化试验 P021 的空腹血脂的相对于基线变化显示在表 6。

【禁忌】: 本品禁用于对任何成份过敏的患者。

【注意事项】: 严重皮肤和过敏反应在本品与其他药物(与这些不良反应有关)伴随使用的病人中报告了重度、潜在威胁生命和致死性皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。也报告了以皮疹和全身性症状为特征的过敏反应以及少数器官功能障碍，包括肝衰竭。一旦发生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状(包括但不限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸粒细胞增多和血管神经性水肿)，应立即停用本品和其他可疑药物。应监测患者的临床状态，包括肝转氨酶，并进行适当的治疗。在发生严重皮疹后如延迟停用本品或其他可疑药物可能导致威胁生命的反应。药物相互作用同时服用拉替拉韦和铝镁抗酸剂会导致拉替拉韦的血药水平降低。不推荐同时服拉替拉韦与铝和/或镁抗酸剂(见药物相互作用)。本品与尿苷二磷酸葡糖转移酶 (UGT)1A1的强诱导剂(例如：利福平)合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。(见药物相互作用)。免疫重建综合征在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应(如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状孢疹水痘病毒的再激活)，这可能需要开展进一步的评价和治疗。报告显示自身免疫疾病(例如甲状腺机能亢进)也发生在免疫重建中，然而，报告的发病时间更多变，这些事件能够在治疗开始后数个月发生。

【儿童注意事项】: 尚未确立本品用于16岁以下儿童的安全性和有效性。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 在家兔（剂量达1000mg/kg/天）和大鼠（剂量达600mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的2%。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验；因此尚不清楚本品用于妊娠期妇女的安全性。与其他抗反转录病毒药物一样，本品不推荐用于妊娠期妇女。目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的3倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了HIV的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染HIV的风险。

【老人注意事项】: 本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。通常对于老年患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中，肝、肾、心功能下降，合并症或其他药物治疗的出现频率会更高。

【药物相互作用】: 拉替拉韦并非细胞色素P450(CYP)酶的底物，在体外不会对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A产生任何抑制作用(IC50100µM)。此外，体外拉替拉韦也不会诱导CYP3A4。与咪达唑仑的药物间相互作用试验显示，拉替拉韦对CYP3A4的敏感底物咪达唑仑不会产生任何有意义的药代动力学影响，这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经CYP3A4代谢的药物的药代动力学特征。同样，拉替拉韦并非所测试的UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)UGT1A1、UGT2B7的抑制剂(IC5050 µM)，拉替拉韦也不会抑制由P-糖蛋白介导的转运过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为上述酶类或P-糖蛋白底物的药物(如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物)的药代动力学特征。基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除。与UGT1A1强诱导剂，如利福平(许多药物代谢酶的诱导剂)联用时，本品的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGT1A1强诱导剂合用时需谨慎(见注意事项)。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对UGT1A1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物(如依非韦伦[efavirvenz]、奈韦拉平[nevirapine])、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格列酮)联用。与已知的UGT1A1强抑制剂(如阿扎那韦[atazanavir])联用时，本品的血药浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性良好，故无需调整剂量。同时服用拉替拉韦和包含二价金属阳离子的抗酸剂可能会通过螯合作用降低拉替拉韦的吸收，致使拉替拉韦的血药水平降低。在拉替拉韦给药的2小时内服用铝镁抗酸剂会显著降低拉替拉韦的血药水平。所以不推荐同时服用拉替拉韦以及含铝和/或镁的抗酸剂。同时服用拉替拉韦和碳酸钙抗酸剂会降低拉替拉韦的血药水平。然而，这种相互作用不认为具有临床意义。所以，当同时服用拉替拉韦和含碳酸钙的抗酸剂时，不推荐进行剂量调整。基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物(如奥美拉唑)合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案018和019研究中观察到，同时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响：激素类避孕药、美沙酮(methadone)、泰诺福韦(tenofovir)咪达唑仑(midazolam)、拉米夫定(lamivudine)、etravirine 和 darunavir/利托那韦(ritonavir)联合用药。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品合用时比较，乙炔基雌二醇和 Norelgestromin 的 AUC 分别是 98%和 114%。在多次给药的药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时泰诺福韦(tenofovir) 的 AUC 和谷浓度分别是泰诺福韦(tenofovir)单药治疗时的 90%和 87%。在其他药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时咪达唑仑的 AUC 是咪达唑仑单药治疗时的 92%。在一项 II 期试验中，无论与拉替拉韦或依非韦伦(efavirvenz)联用，拉米夫定(lamivudine)的药代动力学特征均相似。其他药物对拉替拉韦药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，阿扎那韦(atazanavir)、依非韦伦(efavirvenz)、利托那韦(ritonavir)、泰诺福韦(tenofovir)和替拉那韦(tipranavir)/利托那韦(ritonavir)对拉替拉韦的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响。利福平这种药物代谢酶的强诱导剂可降低拉替拉韦的谷浓度。铝镁抗酸剂显著降低拉替拉韦的血药水平。不推荐同时服用拉替拉韦以及含铝和/或镁的抗酸剂。所有的相互作用研究都是在成人中进行的。药物间的相互作用详见表7。

【药理作用】: 拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶α，β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。

【贮藏】: 30°C以下保存

【规格】: 400mg （按拉替拉韦计）

【有效期】: 30个月

【执行标准】: 进口药品注册标准 JX20120181

【批准文号】: H20130672

【企业名称】: 默沙东

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