拉替拉韦钾片(艾生特®Isentress®)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 拉替拉韦钾片

【商品名称】: 艾生特®Isentress®

【汉语拼音】: LaTiLaWeiJiaPian

【成份】: 本品主要成份：拉替拉韦钾其化学名称：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基]氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一钾盐。分子式：C20H20FKN6O5分子量：482.51

【性状】: 本品为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于曾接受过治疗的HIV-1感染的成年患者，这些患者有病毒复制的证据并且对多种抗反转录病毒药物耐药。本品适应症的确立是基于对两个临床对照研究24周时的血浆HIV-1RNA水平进行的分析。这些研究是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗（非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）并有疾病临床进展的成年患者中进行的。本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。（见临床试验）在未经治疗的成年患者或儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。尚没有本品影响HIV-1感染的临床进展的研究结果。

【用法用量】: 用于治疗HIV-1感染者时，口服本品400mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。

【不良反应】: 曾接受过治疗的患者出现的不良事件对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临床试验P005、P018和P019报告了507名患者服用本品推荐剂量400mg，每日两次合并优化背景疗法（OBT）治疗，与对照组282名接受安慰剂合并OBT联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服用本品400mg，每日二次组的总随访期为702.8病人年，而服用安慰剂组为257.1病人年。在临床试验P005、P018和P019的汇总显示：服用本品400mg，每日两次OBT组患者(平均随访72.3周)和服用安慰剂OBT对照组（平均随访47.6周）患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的（任一组中>10％）的不良事件及其发生率分别为：腹泻20.3％和21.3％、恶心12.2％和15.6％、头痛10.8％和12.8％、疲劳10.5％和5.7％、上呼吸道感染10.3％和7.8％、发热7.7％和11.7％。该汇总分析显示，本品OBT治疗组因不良事件中止治疗的患者比例为2.6％，安慰剂OBT组为3.2％。与药物相关的不良事件下表所示的临床不良事件是研究者认为严重程度呈中至重度，且与联合治疗方案中的某种药物相关（单独与本品或安慰剂相关；与本品/安慰剂合用OBT相关；或者单独与使用OBT相关）：表1列出了本品OBT治疗组≥2％的成人患者出现的与药物相关的中至重度临床不良事件。本品OBT治疗组曾接受过治疗的的患者（n=507），按照系统器官分类，发生率不到2％的与药物相关的中至重度临床不良事件如下：[常见（≥1/100，血液与淋巴系统疾病罕见：贫血、巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞减少症心脏疾病罕见：心肌梗塞、心悸、室性早搏听觉和迷路障碍罕见：眩晕眼部疾病罕见：视觉障碍胃肠道疾病常见：腹痛，呕吐罕见：腹胀、上腹痛、便秘、胃肠道疼痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、胃炎、舌炎、胃食管返流病，口干燥全身性不适和给药部位异常常见：衰弱、疲乏罕见：发热、胸部不适、寒战、自觉发热、激惹，药物不耐受，面部浮肿，脂肪坏死肝胆疾病罕见：肝炎、肝脏肿大、高胆红素血症免疫系统疾病罕见：药物过敏、超敏反应感染和寄生虫感染罕见：蜂窝组织炎、单纯疱疹，生殖器疱疹伤害，中毒和程序并发症（ProceduralComplication）罕见：药物毒性，压缩性骨折系统检查结果异常罕见：体重减轻、体重增加代谢和营养障碍罕见：糖尿病、中心性肥胖、脂代谢紊乱、高乳酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症、食欲增加、食欲减退、脂肪增多症肌肉骨骼与结缔组织疾病常见：关节痛罕见：肌肉痛、肢体痛、背痛、肌肉痉挛、骨骼肌疼痛、肌炎、肌萎缩（muscleatrophy）、肌萎缩（amyotrophy）、骨质疏松症神经系统疾病常见：头晕罕见：外周神经疾病、痛觉超敏、神经病变、感觉异常、多神经病、嗜睡、紧张性头痛、震颤、外周感觉神经病变精神疾病罕见：抑郁、失眠、梦异常、焦虑肾脏和泌尿系统疾病罕见：中毒性肾病、肾病综合征、肾炎、间质肾炎、肾石病、夜尿症、尿频、肾衰、急性肾衰、慢性肾衰、肾脏损害、肾小管坏死生殖系统和乳腺疾病罕见：勃起功能障碍、男子女性型乳房呼吸、胸腔和纵隔疾病罕见：鼻衄皮肤和皮下组织疾病罕见：皮疹、多汗症、痤疮性皮炎、红斑、脂肪萎缩、皮下脂肪萎缩、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮肤干燥症、痒疹、面容消瘦严重事件临床试验P005、P018和P019报告了下列与药物相关的严重不良事件：超敏反应1、贫血、中性粒细胞减少症、心肌梗塞、胃炎、肝炎、药物过敏、中毒性肾病和肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量、急性肾衰、慢性肾衰和肾小管坏死。1本品组两名患者出现了超敏反应。中断治疗后再次用药，患者能够耐受药物。选择的不良事件在曾接受过本品加OBT治疗和安慰剂加OBT治疗的患者中观察到癌症事件，其中数例为原有癌症复发。癌症的具体类型和发生率符合重度免疫缺陷人群的特征（许多患者的CD4计数低于50个/mm3，且大多数曾被诊断为AIDS）。在这些研究中服用本品和服用对照药物而发生癌症的风险是类似的。在使用本品治疗的患者（见表2）中观察到2-4级肌酸激酶实验室值异常。已报告有肌病和横纹肌溶解的发生；然而尚不清楚这些事件与使用本品是否相关。对于肌病或横纹肌溶解风险增加的患者，如同时服用了已知能导致这些疾病的其他药物的患者，需谨慎使用本品。混合存在状况的病人混合感染乙肝和/或丙肝病毒的患者在III期试验中，允许纳入伴有慢性（非急性）活动性乙肝和/或丙肝混合感染的患者（N=113/699或16.2％），只要其基线肝功能指标没有超过正常值上限的5倍。尽管在两个组的乙肝和/或丙肝混合感染患者亚组中，AST和ALT的异常率稍高，但总的来说，本品的安全性在乙肝和/或丙肝混合感染患者与非乙肝和/或丙肝混合感染患者中基本一致。上市后经验不考虑因果关系在上市后经验中已报告下列其他不良经验：皮肤和皮下组织疾病Stevens-Johnson综合征实验室检查结果实验室异常在临床试验P005、P018和P019的本品400mg，每日两次治疗组中，出现与基线相比加重的2至4级实验室异常的曾接受过治疗的患者比例参见表2。

【禁忌】: 本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。

【注意事项】: 免疫重建综合征在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活），这可能需要开展进一步的评价和治疗。药物相互作用本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶（UGT）1A1的强诱导剂（例如：利福平）合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。（见药物相互作用）

【儿童注意事项】: 尚未确立本品用于16岁以下儿童的安全性和有效性。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 在家兔（剂量达1000mg/kg/天）和大鼠（剂量达600mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的2％。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验；因此尚不清楚本品用于妊娠期妇女的安全性。与其他抗反转录病毒药物一样，本品不推荐用于妊娠期妇女。目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的3倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了HIV的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染HIV的风险。查看完整

【老人注意事项】: 本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。通常对于老年患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中肝、肾、心功能下降及合并症或其他药物治疗的出现频率会更高。

【药物相互作用】: 0.拉替拉韦并非细胞色素P450（CYP）酶的底物，在体外不会对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A产生任何抑制作用（IC50>100μM）。此外，体外拉替拉韦也不会诱导CYP3A4。与咪达唑仑的药物间相互作用试验显示，拉替拉韦对CYP3A4的敏感底物咪达唑仑不会产生任何有意义的药代动力学影响，这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经CYP3A4代谢的药物的药代动力学特征。同样，拉替拉韦并非所测试的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）UGT1A1、UGT2B7的抑制剂（IC50>50μM），拉替拉韦也不会抑制由P-糖蛋白介导的转运过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为上述酶类或P-糖蛋白底物的药物（如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物）的药代动力学特征。基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除。与UGT1A1强诱导剂，如利福平（许多药物代谢酶的诱导剂）联用时，本品的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGT1A1强诱导剂合用时需谨慎（见注意事项）。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对UGT1A1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物（如依非韦伦[efavirvenz]、奈韦拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格列酮）联用。与已知的UGT1A1强抑制剂（如阿扎那韦[atazanavir]）联用时，本品的血药浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性良好，故无需调整剂量。基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物（如奥美拉唑）合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案018和019研究中观察到，同时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响：激素类避孕药、泰诺福韦（tenofovir）咪达唑仑和拉米夫定（lamivudine）。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品合用时比较，乙炔基雌二醇和NorelgestrominAUC分别是98％和114％。在多次给药的药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时泰诺福韦（tenofovir）的AUC和谷浓度分别是泰诺福韦（tenofovir）单药治疗时的90％和87％。在其他药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时咪达唑仑的AUC是咪达唑仑单药治疗时的92％。在一项II期试验中，无论与拉替拉韦或依非韦伦（efavirvenz）联用，拉米夫定（lamivudine）的药代动力学特征均相似。其他药物对拉替拉韦药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，阿扎那韦（atazanavir）、依非韦伦（efavirvenz）、利托那韦（ritonavir）、泰诺福韦（tenofovir）和替拉那韦（tipranavir）/利托那韦（ritonavir）对拉替拉韦的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响。利福平这种药物代谢酶的强诱导剂可降低拉替拉韦的谷浓度。药物间的相互作用详见表3。

【药理作用】: 作用机制拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶α、β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。毒理研究急性毒性在犬中进行的3天静脉给药剂量递增试验中，大剂量下导致了犬死亡；死亡原因认为是药物剂型中钾盐过量导致心律失常。小剂量下仅观察发现体征的轻度变化。在犬中进行的7天静脉给药试验中，以100mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的23倍），与治疗相关的不良反应仅表现在体征上，包括体重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基转移酶活性、碱性磷酸酶活性和胆固醇水平上升；肾小管略有扩张。长期毒性在大鼠（为期6个月）和犬（为期1年）中开展了长期重复给药毒性试验。犬以360mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的9倍），没有观察到任何不良反应。大鼠以600mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的4.4倍），在出现药物不耐受的体征之后出现大鼠死亡，以120mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的1.6倍）没有大鼠死亡。大鼠以120mg/kg/天的剂量给药时出现了鼻腔炎症和胃粘膜变性，提示药物的刺激性。遗传毒性所有评价致突变和致畸变的遗传毒性研究未发现致突变性或遗传毒性证据。生殖毒性以600mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的3倍），对雄性和雌性大鼠的生殖力无影响。幼龄大鼠口服剂量高达600mg/kg/天的拉替拉韦，导致胃部的药物刺激作用，与在成年大鼠中的观察结果相似。在幼龄大鼠中没有发现其他毒性，这表明幼龄大鼠对药物作用的敏感性与成年大鼠类似在家兔（剂量达1000mg/kg/天）和大鼠（剂量达600mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的2％。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验；因此尚不清楚本品用于妊娠期妇女的安全性。与其他抗反转录病毒药物一样，本品不推荐用于妊娠期妇女。目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的3倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了HIV的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染HIV的风险。致癌性在小鼠中进行的拉替拉韦致癌试验没有显示任何致癌的可能。在最高剂量水平，雌性小鼠400mg/kg/天和雄性小鼠250mg/kg/天，全身暴露量约为400mg每日两次剂量的AUC（54μM·hr）的2倍多（雌性）或1倍（雄性）。在大鼠中已确定致癌可能性对此种动物是专一的，但认为对人类有最小的相关性。在大剂量和中等剂量组的大鼠中已确定会出现鼻/鼻咽肿瘤（鳞状细胞癌）。这些肿瘤被认为是因局部沉积和/或给药过程中在鼻/鼻咽粘膜上抽吸药物所致，同时也是慢性刺激和炎症的预期结果之一。与此相一致，这些肿瘤发病率的增加和拉替拉韦（≥300mg/kg）高浓度的口服给药有关，而与全身暴露量无关。然而在NOAEL，全身暴露量大约比临床400-mg每日两次剂量下的AUC（54μM·hr）高出1.4至1.7倍。

【贮藏】: 30°C以下保存。

【规格】: 每片含拉替拉韦钾434.4mg,相当于拉替拉韦400mg（游离酚）

【包装规格】: 400mg*60片

【有效期】: 30个月

【执行标准】: 进口药品注册标准JX20120181

【批准文号】: H20171172

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