艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊(海悦护偎)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊

【商品名称】: 海悦护偎

【英文名称】: Esomeprazole Magnesium and Sodium Bicarbonate Capsules

【汉语拼音】: Aisi'aomeilazuomei Tansuanqingna Jiaonang

【成份】: 本品为复方制剂，其组份为艾司奥美拉唑镁和碳酸氢钠。

【性状】: 本品内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】: 胃食管反流病（GERD）一己经治愈的食管炎患者预防复发的长期治疗 -GERD的症状控制需要持续NSAID治疗的患者 —与使用（非甾体抗炎药）NSAID治疗相关的胃溃疡治疗

【用法用量】: 口服。本品应整粒吞服，应在餐前至少一小时服用。以下推荐剂量基于艾司奥美拉唑含量。胃食管反流病（GERD） -已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗 20mg,每日一次。 -GERD的症状控制没有食管炎的患者20mg,每日一次。如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可釆用按需治疗，即需要时口服20mg,每日一次。对于使用NSAID治疗伴有发生胃及十二指肠溃疡危险的患者，随后的症状控制不推荐釆用按需治疗。需要持续NSAID治疗的患者一与使用NSAID治疗相关的胃溃疡的治疗：常用剂量每日一次，20mg, 4~8 周。

【不良反应】: 1. 临床试验经验发生频率≥1%的不良反应：在四项随机对照临床试验中，对反流性食管炎治愈疗法的安全性进行评估，其中包括艾司奥美拉唑镁20mg组1,240例患者，艾司奥美拉唑镁40mg组2,434 例患者，奥美拉唑20mg组3,008例患者，均为每日一次给药。在所有三个治疗组中，发生频率最高的不良反应（≥1%）为：神经系统：头痛胃肠道：腹泻、恶心、胃肠胀气、腹痛、便秘和口干。来源于其他报告的发生频率1%的可能或很可能与艾司奥美拉唑镁有关的不良反应，按系统器官分类分别列出如下：全身体系统：腹部膨大、过敏反应、乏力、背痛、胸痛、胸骨下疼痛、面部水肿、外周水肿、潮热、疲乏、发热、流感样症状、全身性水肿、腿部水肿、不适、疼痛、寒颤。心血管：潮红、高血压、心动过速。内分泌：甲状腺肿胃肠道：肠功能异常、便秘加重、消化不良、吞咽困难、胃肠道异型增生、上腹痛、暧气、食管疾病、大便频繁、胃肠炎、胃肠道出血、胃肠道症状（非特异的）、打嗝、黑便、口腔疾病、咽病、直肠病、血清胃泌素增多、舌部疾病、舌水肿、溃疡性口腔炎、呕吐。听力：耳痛，耳鸣。血液学：贫血、血红蛋白减少性贫血、颈部淋巴结病、鼻衄、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症。肝脏：胆红素血症、肝功能异常、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。代谢/营养：糖尿、高尿酸血症、低钠血症、碱性磷酸酶升高、口渴、维生素B12缺乏、体重增加、体重下降。肌肉骨骼系统：关节痛、关节炎加重、关节病、痉挛、纤维肌痛综合征、疝气、风湿性多发性肌痛。神经/精神系统：厌食、情感淡漠、食欲亢进、意识混乱、抑郁加重、头晕、张力亢进、紧张、感觉减退、性无能、失眠、偏头痛、偏头痛加重、感觉异常、睡眠障碍、嗜睡、震颤、眩晕、视野缺损。生殖系统：痛经、月经失调、阴道炎。呼吸系统：哮喘加重、咳嗽、呼吸困难、喉水肿、咽炎、鼻炎、鼻窦炎。皮肤及其附件：痙疮、血管性水肿、皮炎、瘙痒、肛门瘙痒症、皮疹、红斑疹、斑丘疹、皮肤炎症、出汗增多、尊麻疹。特殊感觉器官：中耳炎、嗅觉倒错、味觉丧失、味觉倒错。泌尿生殖系统：尿异常、白蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、真菌感染、血尿、尿频、念珠菌病、生殖器念珠菌病、多尿。视觉系统：结膜炎、视觉异常。临床试验中，≤ 1%的具有潜在临床意义的实验室检查指标变化（无论是否与艾司奥美拉唑镁相关）如下：肌酐、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、ALT、 AST、血红蛋白、白细胞计数、血小板、血清胃泌素、血钾浓度、血钠浓度、甲状腺素、促甲状腺激素升高，血红蛋白、白细胞计数、血小板、血钾浓度、血钠浓度和甲状腺素减少。内窥镜检查发现的不良反应包括：十二指肠炎、食管炎、食道狭窄、食道溃疡、食道静脉曲张、胃溃疡、胃炎、疝气、良性息肉或结节、巴雷特（Barrett）食管和粘膜变色。在6个月的维持治疗期间，治疗组中与治疗有关的不良反应发病率与安慰剂组相似。长达12个月的维持治疗组与短期治疗组在治疗中出现的相关不良反应类型之间无差异。在治疗症状性胃食管反流病的710例患者中进行了两项安慰剂对照研究，在可能或很可能与艾司奥美拉唑镁有关的不良反应中，最常见的不良反应为腹泻（4.3%）、头痛（3.8%）和腹痛（3.8%）。 2 .上市后经验在艾司奥美拉嗖镁获准上市后使用过程中，己确定以下不良反应。由于这些不良反应是由一组人数不确定的人群自发报告而来，因此并不总能准确地估算出不良反应的发生频率或确立不良反应与药物暴露之间的因果关系。按人体系统列出如下：血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，全血细胞减少症。眼部：视物模糊。胃肠道系统：胰腺炎、口炎、显微镜下结肠炎、胃底腺息肉。肝胆系统：肝功能衰竭、黄疸性肝炎或非黄疸性肝炎。免疫系统：速发型过敏反应/休克。感染与侵染性疾病：胃肠道念珠菌病、艰难梭菌相关性腹泻。代谢疾病和营养不良：低镁血症，伴随或不伴随低钙血症或低钾血症。肌肉骨骼和结缔组织：肌无力，肌痛，髄部、腕部或脊柱骨折。神经系统：肝性脑病，味觉异常。精神性疾病：攻击行为、激越、抑郁症、幻觉。肾脏和泌尿系统疾病：间质性肾炎。生殖系统和乳房疾病：男子乳腺发育。呼吸系统、胸廓和纵隔：支气管痉挛。皮肤和皮下组织：脱发、多形红斑、多汗症、光过敏、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（某些可致命）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、急性全身发疹性脓包性皮病（AGEP）、皮肤型红斑狼疮。另外，碳酸氢钠也可能引起其他不良反应，包括代谢性碱中毒、癫痫发作、手足抽搐。

【禁忌】: 已知对艾司奥美拉唑、其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者禁用。有报道使用艾司奥美拉唑镁后会发生超敏反应，如：速发过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、急性间质性肾炎和尊麻疹。艾司奥美拉唑不可与奈非那韦合用（见【药物相互作用】）。

【注意事项】: 警告与注意事项 1. 并发胃恶性肿瘤当岀现任何报警症状（如显著的非有意的体重减轻、反复呕吐、吞咽困难、呕血或黑便）、怀疑有胃溃疡或己患有胃溃疡时，应首先排除恶性肿瘤，因为使用本品治疗可减轻症状，延误诊断。 2. 急性间质性肾炎在服用包括艾司奥美拉唑镁在内的PPIs的患者中观察到急性间质性肾炎。急性间质性肾炎可能发生在PPI治疗期间的任何时候。患者可能出现不同的体征和症状，从症状性超敏反应到肾功能下降的非特异性症状（例如，不适、恶心、厌食）。在报告的病例中，一些患者经活检确诊，且没有肾外表现（如发热、皮疹或关节痛）。如出现疑似急性间质性肾炎，应停用本品（见【禁忌】）。 3. 萎缩性胃炎对长期接受奥美拉唑（艾司奥美拉唑为其对映异构体）治疗的患者进行胃体病理活检，偶有发现萎缩性胃炎。 4. 艰难梭菌相关性腹泻已发表的观察性研究表明，PPI治疗可能会增加艰难梭菌相关性腹泻的风险, 尤其是住院患者。如果腹泻不改善，应考虑该诊断。患者应根据医疗情况使用最低剂量和最短疗程的PPI治疗。 5. 与氯吡格雷的相互作用艾司奥美拉唑是一种CYP2C19抑制剂，当开始使用或停用艾司奥美拉唑治疗时，应考虑其与其他通过CYP2C19代谢的药物之间的潜在相互作用。曾观察到氯吡格雷与艾司奥美拉唑之间的相互作用（见【药物相互作用】），这一相互作用的临床相关性尚不明确。作为预防，不建议艾司奥美拉唑与氯吡格雷合并使用。 6. 骨折质子泵抑制剂，尤其是使用高剂量及长期用药时（＞1年），可能会增加髋部、腕部和脊柱骨折的风险，主要在老年人群或存在其他已知风险因素的患者中。观察性研究提示，质子泵抑制剂可使骨折总体风险增加10〜40%。其中一部分也可能是由于其他风险因素所致。对有骨质疏松风险的患者应根据当前临床指南接受治疗，并服用适量的维生素D和钙剂。 7. 低镁血症在接受至少3个月以及绝大多数在接受一年PPI （如艾司奥美拉唑）治疗的患者中，有重度低镁血症病例报道。可能会出现低镁血症的严重临床表现，如疲乏、手足抽搐、谵妄，惊厥、头晕以及室性心律失常，但开始时往往是隐秘的, 从而被忽略。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血症，并可能加重高危患者的潜在低钙血症。在大多数患者中，在补镁治疗以及停用PPI后，低镁血症改善。预期需延长PPI治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症（如，利尿剂）的药物，医学专业人士可考虑在开始PPI治疗前及定期监测血镁浓度。对有低钙血症风险的患者（如甲状旁腺功能减退症），考虑在开始使用本品前及治疗时定期监测血镁和血钙的浓度。必要时，补充镁和/或钙。如果低钙血症治疗无效，考虑停止使用PPI。 8. 合并使用贯叶连翘或利福平诱导CYP2C19或CYP3A4 （例如贯叶连翘或利福平）的药物会极大地降低艾司奥美拉唑的血药浓度。本品应避免与贯叶连翘或利福平合并使用。 9本品与神经内分泌瘤检查药物的相互作用血清嗜铬粒蛋白A水平的提高会继发降低胃部神经内分泌瘤的药物诱导。提供药物者在评估血清嗜铬粒蛋白A水平前应暂停使用艾司奥美拉唑至少14天以及在初始血清嗜铬粒蛋白A水平居高不下时应考虑复查该指标。由于不同实验室的正常参考值可能存在差异，如进行一系列检测（如，监测），应在同一商业实验室中进行。 10.合并使用甲氨蝶吟文献资料提示，PPIs和甲氨蝶吟（主要是高剂量；参见甲氨蝶吟处方信息）合并使用可能会增加甲氨蝶吟和/或其代谢产物的血清浓度，延长高血清浓度的持续时间，可能导致甲氨蝶吟中毒。部分患者在使用高剂量甲氨蝶吟时可考虑暂时停用PPI （见【药物相互作用】） 11-接受治疗的患者，在其症状体征显著改变时应与医生取得联系。在按需用药治疗时，应考虑由于艾司奥美拉唑血药浓度的波动而可能产生的药物相互作用（见【药物相互作用】）。 12. 碳酸氢钠缓冲盐成份每粒艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊含1100mg的碳酸氢钠（相当于13mEq）, 每粒胶囊的总钠含量为304mg。碳酸氢盐与钙或牛奶一起长期服用会引起乳—碱综合征。长期服用碳酸氢钠可能导致全身性碱中毒并且钠的摄入增加会导致水肿与体重增加。对于限钠饮食或存在充血性心力衰竭风险的患者，在使用本品时应考虑钠量。当患者有巴特尔综合征、低钾血症、低钙血症和酸碱平衡障碍时应该避免使用。 13. 使用质子泵抑制剂治疗可导致消化道感染的危险轻微增加，如沙门菌和弯曲杆菌（见【药理毒理】）。 14. 不建议联合使用艾司奥美拉唑和阿扎那韦（见【药物相互作用】）。如果经判断认为必须给予阿扎那韦与质子泵抑制剂联合治疗，应考虑进行密切的临床监测，如在阿扎那韦剂量增至400mg,利托纳韦（常与阿扎那韦合用）增至 100mg时，艾司奥美拉唑的剂量不应超过20mg。 15. 长期使用该药治疗的患者（尤其是治疗1年以上的）应定期进行监测。 16. 与所有抑制胃酸的药物一样，艾司奥美拉唑可出现因胃酸减少或缺乏而导致的维生素B12（氰钴胺）的吸收减少。因此在长期治疗中，对于体内贮藏减少或带有维生素B12吸收减少风险因素的患者，需要考虑此风险。 17. 严重皮肤不良反应有与PPI的使用有关的严重皮肤不良反应的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）,中毒性表皮坏死松解症（TEN）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）和急性全身发疹性脓包性皮病（AGEP）。在岀现严重皮肤不良反应的体征或症状或者其他超敏反应的体征时，应停用本品并考虑进一步评估。 18. 皮肤型和系统性红斑狼疮：已有服用PPI包括艾司奥美拉唑的患者报告了皮肤型红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。这些事件包括新发和既有自身免疫病的恶化。PPI导致的红斑狼疮病例多数为CLE, SLE较少。避免超说明书长期使用PPL。如果出现CLE或SLE的症状或体征，请停药并咨询专科医生。多数患者在PPI停药后4〜12周内好转。 19. 胃底息肉 PPI的长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的PPI使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。应根据疾病治疗的状况使用最短的PPI治疗时间。肾功能损害肾功能损害的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者，由于使用该药的经验有限，治疗时应慎重（见【药代动力学】）。肝功能损害轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量。对于严重肝功能损害的患者，本品的剂量不应超过20mg（见【药代动力学】）。对驾驶和使用机器能力的影响尚未观察到这方面的影响。

【儿童注意事项】: 未进行该项试验且无可靠参考文献。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 在妊娠期妇女中，本品尚未开展充分且良好对照的研究。本品含艾司奥美拉唑与碳酸氢钠。妊娠：艾司奥美拉唑：尚无孕妇使用艾司奥美拉唑的临床数据报告。流行病学研究数据显示，大量孕妇在使用消旋混合物奥美拉唑时，未发现致畸和胎儿毒性作用。动物实验未显示艾司奥美拉唑对胚胎或胎儿发育有直接或间接的损害作用。用消旋混合物进行的动物实验未显示对妊娠、分娩或出生后发育有直接或间接的有害影响。但给妊娠期妇女使用艾司奥美拉唑应慎重。碳酸氢钠：孕妇使用碳酸氢钠的现有数据不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产的风险。己发表的动物研究报道显示，大鼠、小鼠、兔子在妊娠期间给予碳酸氢钠并未引起子代发育的不良影响。哺乳：已发表文献中可用的数据表明，碳酸氢钠会出现在人体乳汁中。尚不清楚艾司奥美拉唑是否会经人乳排泄。也未在哺乳期妇女中进行过艾司奥美拉唑的研究因此在哺乳期间不应使用本品。

【老人注意事项】: 老年患者无需调整剂量。

【药物相互作用】: 1. 干扰逆转录抗病毒药物治疗不建议联合使用质子泵抑制剂和阿扎那韦和奈非那韦。预期与质子泵抑制剂合用，可导致阿扎那韦血药浓度大幅下降，并且可能失去疗效，产生耐药性。预期与质子泵抑制剂合用后，可能使沙奎那韦（常与阿扎那韦合用）浓度升高，导致其毒性增加，因此，需要减少用药剂量。已有报告，奥美拉唑（艾司奥美拉唑为其对映异构体）可与一些逆转录抗病毒药物发生相互作用，但是，这些相互作用所具有的临床意义和作用机制并不完全清楚。在奥美拉唑治疗期间，胃pH值升高，可改变逆转录抗病毒药物的吸收。其它可能的相互作用机制为通过CYP2C19发挥作用。降低阿扎那韦和奈非那韦浓度据报告，对于一些逆转录抗病毒药物，如阿扎那韦和奈非那韦，在与奥美拉唑合用时，血药浓度呈现下降。多次给予奈非那韦（1250mg,每日两次）和奥美拉唑（40mg,每日一次）后，奈非那韦和其药理学活性代谢产物M8的AUC 分别下降36%和92%, Cmax分别下降37%和89%, Cmin分别下降39%和75%。多次给予阿扎那韦（400mg,每日一次）和奥美拉唑（40mg,每日一次，在给予阿扎那韦前2小时给药）后，阿扎那韦的AUC下降94%, Cmax下降96%, Cmin 下降95%。因此，不建议联合使用奥美拉唑与此类药物（如阿扎那韦和奈非那韦）。由于奥美拉唑与艾司奥美拉唑具有相似的药效作用和药代动力学特征，因此不建议给予艾司奥美拉唑和阿扎那韦联合治疗，并且禁忌给予艾司奥美拉唑和奈非那韦联合治疗。沙奎那韦浓度增加1 据报告，对于其它逆转录抗病毒药物可出现血药浓度升高，如沙奎那韦。在多次给予沙奎那韦/利托那韦（1000/100mg）,每日两次，连服15天，以及奥美拉唑40mg,每日一次，连续联合用药治疗11至15天后，沙奎那韦AUC增加 82%,Cmax增加75%, Cmin 增加106%0因此，在合用本品治疗期间，建议对沙奎那韦的毒性进行临床和实验室监测。出于安全性的考虑，应当根据患者的个体差异而减少沙奎那韦的用药剂量。另据报告，也有一些逆转录抗病毒药物与奥美拉唑联合使用后，血药浓度并未发生变化。 2. 生物利用度受胃pH值影响的药物艾司奥美拉唑可抑制胃酸分泌，因此，对于生物利用度会受到胃pH值重大影响的药物（如酮康唑、依曲康唑、阿扎那韦、铁盐和地高辛）,艾司奥美拉唑可影响其吸收。 3. 对肝脏代谢/细胞色素P450途径的影响艾司奥美拉唑广泛地在肝脏中经CYP2C19和CYP3A4代谢。体外和体内研究显示，艾司奥美拉唑不太可能抑制CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1和3A4, 预期本品与经这些CYP酶代谢的药物之间的相互作用不具有临床相关性。药物相互作用研究显示，艾司奥美拉唑与苯妥英、华法林、奎尼丁、克拉霉素或阿莫西林等药物之间在临床上不具有显著的相互作用。但是，上市后的报告显示，对于接受华法林和艾司奥美拉唑联合治疗的患者，其凝血酶原检测结果有变化。凝血酶原国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间增加可导致患者出现异常岀血，甚至发生死亡。因此，对于接受质子泵抑制剂和华法林联合治疗的患者，需要对其INR和凝血酶原时间增加的情况进行监测。艾司奥美拉唑抑制CYP2C19,后者为本品的主要代谢酶。因此，当艾司奥美拉唑与经CYP2C19代谢的药物（如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用时，这些药物的血浆浓度可被升高，可能需要降低剂量。特别是本品用于按需治疗时，更应考虑这一点。合用本品30mg可使经CYP2C19代谢的地西泮的清除下降45%。合用本品40mg,可使癫痫患者的血浆苯妥英的谷浓度上升13%。因此，苯妥英治疗期间，当合用或停用本品时，建议监测苯妥英的血药浓度。奥美拉唑40mg每日一次分别增加了 voriconazole （伏立康唑：一种 CYP2C19 的底物）Cmax和 AUCt15％和41％。艾司奥美拉唑经CYP2C19和CYP3A4代谢。艾司奥美拉唑与CYP3A4抑制剂克拉霉素（500mg,每日二次）合用，可使机体对艾司奥美拉唑的暴露（AUC）加倍。艾司奥美拉唑与CYP2C19, CYP3A4共同抑制剂合用可使艾司奥美拉唑的暴露增加两倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制剂voriconazole （伏立康唑）增加奥美拉唑AUCt280％。以上两种情形艾司奥美拉唑的剂量不必作常规调整。然而对于严重肝损和需要长期治疗的患者应该考虑调整本品的剂量。氯吡格雷健康受试者中的研究结果显示，氯吡格雷（300mg负荷剂量/75mg日维持剂量）和艾司奥美拉唑（40mg 口服日剂量）之间会发生药代动力学（PK） /药效学（PD）相互作用，导致氯吡格雷活性代谢产物的暴露量平均下降40%,最终导致血小板聚集的最大抑制作用（ADP诱导）平均下降14%o在健康受试者研究中，使用氯吡格雷与艾司奥美拉唑20mg+阿司匹林（ASA） 81mg的固定剂量联合给药与使用氯吡格雷单独给药相比，氯吡格雷活性代谢产物的暴露量下降几乎40%。但是，氯吡格雷组和氯吡格雷+复方制剂（艾司奥美拉唑+ASA）组中受试者的血小板聚集最大抑制水平（ADP诱导）相同。在观察研究和临床研究中，均报告艾司奥美拉唑的PK/PD相互作用所产生的重大心血管事件导致与临床效果不一致的数据。因此在【注意事项】中，提岀不鼓励与氯吡格雷同时使用。奥美拉唑是CYP2C19的抑制剂。在20名健康受试者中进行的奥美拉唑和西洛他唑的交叉研究表明，给予奥美拉唑40mg,每日一次，连续用药一周后，西洛他唑的Cmax和AUC分别增加18%和26%,其活性代谢产物3,4-二氢-西洛他唑（活性作用为西洛他唑的4〜7倍）的Cmax和AUC分别增加29%和69%。预期在西洛他唑与艾司奥美拉唑联合用药后，可增加西洛他唑及其上述活性代谢产物的浓度。因此，应当考虑将西洛他唑的剂量从100mg 一天两次降至50mg 一天两次。 CYP2C19或CYP3A4诱导剂或这两种酶诱导剂（如利福平）会导致艾司奥美拉唑血药浓度降低。据报告，奥美拉唑（艾司奥美拉唑为其对映异构体）与 CYP3A4诱导剂贯叶连翘之间存在相互作用。一项纳入12名健康男性受试者的交叉研究显示，贯叶连翘（300mg,每日三次，治疗14天）在CYP2C19慢代谢者（Cmax和AUC值分别降低37.5%和37.9%）和快代谢者（Cmax和AUC值分别降低49.6%和43.9%）中使奥美拉唑全身暴露显著降低。因此，应避免本品与贯叶连翘或利福平合并用药。短期评价艾司奥美拉唑和荼普生或罗非昔布合用的研究中未显示临床相关性的药代动力学相互作用。 4. 本品与神经内分泌瘤检査药物的相互作用药物引起的胃酸降低可导致肠嗜铬样细胞增生和嗜格粒蛋白A水平增加，因此，对神经内分泌瘤的检查造成干扰。 5. 他克莫司本品与他克莫司合并用药可导致他克莫司血药浓度增加。 6. 甲氨喋吟病例报告、已发表的群体药代动力学研究和回顾性分析提示，PPIs和甲氨蝶吟（主要是高剂量；参见甲氨蝶吟处方信息）合并使用可能会增加甲氨蝶吟和/ 或其代谢产物的血清浓度，延长高血清浓度的持续时间。然而，尚未开展任何关于甲氨蝶吟和PPIs的正式药物相互作用研究。在一些患者中有报道，当与PPI联合给药时，甲氨蝶吟水平会升高。当使用高剂量甲氨蝶吟治疗时，可考虑艾司奥美拉唑的暂时撤药。【药物过量】艾司奥美拉唑：过量使用艾司奥美拉唑的经验非常有限，与280mg剂量相关的症状表现为胃肠道症状和无力。单剂量使用80mg艾司奥美拉唑无异常反应。没有已知的特异性解毒剂。艾司奥美拉唑广泛地与血浆蛋白质结合，因此难以透析。对任何过量中毒的治疗，应釆用对症处理和全身支持疗法。碳酸氢钠:碳酸氢钠药物过量可能会导致电解质异常（低钙血症、低钾血症、高钠血症）、代谢性碱中毒，以及癫痫发作。应当进行支持性治疗及纠正电解质异常。

【药理作用】: 作用机制艾司奥美拉唑属于取代苯并咪唑类抗酸分泌化合物，能通过特异性抑制胃壁细胞表面的H+/K+ATP酶系统而抑制胃酸分泌。艾司奥美拉唑在胃壁细胞的酸性环境中转化为活性成份，即非手性磺酰胺。由于H+/K+ATP酶系统被认为是一种胃粘膜中的酸质子泵抑制剂，它能阻断胃酸生成的最后一步。这种作用呈剂量相关性，并可抑制基础胃酸分泌和任何原因引起的刺激性胃酸分泌。碳酸氢钠为抗酸药，既可以直接中和胃酸，缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感、反酸，又可以为艾司奥美拉唑提供碱性环境，缓冲胃酸对艾司奥美拉唑的作用，使艾司奥美拉唑在吸收之前不被胃酸分解，从而快速吸收和长久地抑制胃酸。药效学抗分泌活性健康受试者每日一次口服艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（20 mg/1100 mg）后抗分泌作用的药代动力学/药效学（PK/PD）研究结果如下表1所示。表1健康受试者每日一次服用艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（20 mg/1100 mg）后第5天（N=40）对胃内pH值的影响参数（单位） Mean±SD（%CV） 20 mg/1100 mg 24h胃内整合酸度较基线下降的百分比(%) 89.439±9.713 (10.86) 24h平均胃酸浓度(mM) 6.146±4.809 (78.24) 胃酸pH值中位数 5.734±1.358 (23.68) 胃酸pH≤4.0的时间所占百分比(%) 32.202±16.783 (52.12) 夜间pH≤4的时间(分) 376.974±181.018 (48.02) 首次pH≥6的时间(分) 8.449±15.983 (189.16) pH≥6的总持续时间(分) 767.672±262.331 (34.17) 抗分泌作用的PK/PD研究显示，在健康受试者中每日一次口服艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（20mg/1100mg）后的上述PD参数与口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（耐信®）的相似。对血清胃泌素的影响两项临床试验（2700例患者为期8周，1300例患者为期6-12个月）评估艾司奥美拉唑对血清胃泌素浓度的影响。空腹下胃泌素平均水平呈剂量相关的增加, 治疗2-3月内达稳定水平，并在停药4周内恢复至基线水平。胃泌素的增加导致肠嗜铬蛋白样（ECL）细胞增生和血清嗜路粒蛋白A（CgA）水平升高。在神经内分泌肿瘤的诊断中，CgA水平升高可能导致假阳性结果（见【注意事项】）。对肠嗜铬蛋白样（ECL）细胞的影响在长期的临床试验中，从3000多名接受奥美拉唑治疗的患者（包括儿童和成人）获得了人体胃活检标本。结果显示，ECL细胞增生的发生率随着时间的推移而增加；然而，在这些患者中没有发现ECL细胞类癌、异型增生或肿瘤的病例（见【药理毒理】）。在接受艾司奥美拉唑（10、20或40 mg/天）治疗6-12个月的1000多例患者中， ECL细胞增生的患病率随时间和剂量的增加而增加，胃粘膜无ECL细胞类癌、异型增生或肿瘤发生。对内分泌的影响口服20或40 mg艾司奥美拉唑4周对甲状腺功能无影响。口服30或40 mg奥美拉唑2-4周，对糖代谢，甲状旁腺激素、皮质醇、雌二醇、睾酮、催乳素、胆囊收缩素或分泌素的循环水平无影响。药代动力学吸收单剂量和多剂量口服艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（20 mg/1100 mg）后， Cmax分别较艾司奥美拉唑镁肠溶片高约65%和26%,暴露量与艾司奥美拉唑镁肠溶片相似。艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（20 mg/1100 mg）的吸收较艾司奥美拉唑镁肠溶片（Tmax约1〜2小时）快，单剂口服给药后，峰浓度出现在0.17-1.5 小时之间（平均时间为0.4小时）。与空腹相比，餐后单剂量口服艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊20 mg/1100 mg, Cmax降低约58%, AUC降低约18%,达峰时间推迟约1小时，因此食物会延缓和降低艾司奥美拉唑的吸收，应至少在饭前1小时服用。分布健康受试者稳态时的表观分布容积约为0.22 L/kg体重。艾司奥美拉唑的血浆蛋白结合率为97%。代谢与排泄艾司奥美拉唑完全经细胞色素P450酶系统（CYP）代谢。艾司奥美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成艾司奥美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成艾司奥美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。以下的参数主要反映CYP2C19功能正常的个体，即快代谢者的药代动力学特征。总血浆清除率在单次用药后约为17 L/h,多次用药后约为9L/h。血浆消除半衰期在重复每日一次用药后约为1.3小时。重复给药后，艾司奥美拉唑的AUC。这种增大是剂量依赖性的，并在多次用药后导致非线性的剂量AUC关系。这种时间和剂量依赖性是由于首过代谢和机体总清除率降低所致，而造成这种降低的原因可能是艾司奥美拉唑和（或）其代谢物艾司奥美拉唑砜抑制了 CYP2C19。按每日一次给药时，艾司奥美拉唑在两次用药期间从血浆中完全消除，没有累积的趋势。艾司奥美拉唑的主要代谢物对胃酸分泌无影响。一次口服剂量的近80%的艾司奥美拉唑以代谢物形式从尿中排泄，其余的从粪便中排岀。尿中的原形药物不到1%。特殊患者人群西方人群中大约2.9+1.5%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者 (PM)；而在亚洲人群，慢代谢者在人群中所占的比例约为13~23%。这部分个体的艾司奥美拉唑代谢可能主要由CYP3A4催化。健康成年人每日一次艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊20 mg/1100 mg重复给药后，慢代谢者体内艾司奥美拉唑的暴露AUC较快代谢者(EM)高岀约140%, Cmax增加约46%。艾司奥美拉唑在老年人(71-80岁)中的代谢没有显著性的变化。对某些老年患者应注意更高的药物敏感性。单剂给予艾司奥美拉唑40 mg后，女性的血药浓度-时间曲线下面积的平均值要超过男性约30%。每日一次重复给药后未观察到性别的差异。这些发现与艾司奥美拉唑的剂量无关联。在有轻(Child-Pugh Class A)、中度(Child-Pugh Class B)肝功能损害的患者中，艾司奥美拉唑的代谢会减弱。严重(Child-Pugh Class C)肝功能损害的患者代谢率降低，可使艾司奥美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大一倍。因此，严重肝功能损害的患者所使用的最大剂量不应超过20 mg。每日用药一次时艾司奥美拉唑或其主要代谢产物没有累积的趋势。在肾功能减退的患者中还没有进行过类似的研究。由于肾脏只担负艾司奥美拉唑的代谢物而不是原形药物的排泄，因此肾功能损害的患者预期其艾司奥美拉唑的代谢不会发生变化。遗传药理学 CYP2C19是一种多态酶，参与艾司奥美拉唑的代谢。CYP2C19*1等位基因酶功能齐全，而CYP2C19*2和*3等位基因无酶功能。还有其他等位基因或无酶功能或酶功能减低。携带两个全功能等位基因的患者为快代谢者，携带两个功能丧失等位基因的患者为慢代谢者。艾司奥美拉唑的全身暴露量因患者的代谢类型有所差异：慢代谢者〉中间代谢者〉快代谢者。约3%白种人和15%〜20%亚洲人是CYP2C19的慢代谢者。针对艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在中国健康受试者连续用药5天的 PK/PD研究中，CYP2C19快代谢者、中间代谢者和慢代谢者分别为11例、23 例和6例，其中慢代谢者占比约为15%。首次给药后，慢代谢者的AUCoa较快代谢者髙约445.9%,较中间代谢者高约142.2%；暴露随基因型(快代谢者<中间代谢者<快代谢者)呈递增趋势。在稳态下，每天给予艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊20mg/1100mg后，慢代谢者的AUC0-t较快代谢者的AUC0-t比值约为2.4；每天给予艾司奥美拉唑镁肠溶片20mg达到稳态后，慢代谢者的AUC0-t较快代谢者的AUC（m比值约为2.1。两种制剂之间暴露的差异被认为没有临床意义。药理作用艾司奥美拉唑（奥美拉唑的S-异构体）是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。在壁细胞的酸性环境下，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体质子化并转化为活性抑制剂非手性次磺酰胺。艾司奥美拉唑对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均有抑制作用。碳酸氢钠为抗酸药，既可以直接中和胃酸，缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感、反酸，又可以为艾司奥美拉唑提供碱性环境，缓冲胃酸对艾司奥美拉唑的作用，使艾司奥美拉唑在吸收之前不被胃酸分解，从而快速吸收和长久地抑制胃酸。毒理研究遗传毒性：艾司奥美拉唑体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，但Ames试验、在体大鼠骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。奥美拉唑体外人淋巴细胞染色体畸变试验、在体小鼠骨髓细胞染色体畸变和在体小鼠微核试验结果阳性，但Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验以及大鼠肝脏DNA损伤试验为阴性。生殖毒性：奥美拉唑：大鼠经口给予奥美拉唑138mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的34倍），其生育力和生殖行为未见明显异常。妊娠大鼠和兔分别于在器官发生期经口给予奥美拉唑高达138 mg/kg/天或69.1 mg/kg/天（按体表面积换算，约为人用剂量40 mg的34倍），未见致畸性。兔器官发生期经口给予奥美拉唑6.9-69.1 mg/kg/天（按体表面积换算,约为人用剂量40 mg的3.4-34倍）, 可见胚胎死亡、吸收胎和流产的发生率呈剂量相关性增加。大鼠从交配期前至哺乳期经口给予奥美拉唑13.8-138 mg/kg/天（按体表面积换算,约为人用剂量40 mg 的3.4-34倍），可见剂量相关的胚胎/胎仔毒性和子代发育毒性。艾司奥美拉唑：大鼠和兔分别于器官发生期经口给予艾司奥美拉唑镁高达 280 mg/kg/天或86 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为人用剂量40 mg的68 倍或41倍），未见对胚胎-胎仔发育的影响。在一项附加骨骼发育终点的大鼠围产期发育毒性试验中，经口给予艾司奥美拉唑镁14~280mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的3.4~68倍），≥138mg/kg/天（按体表面积计算, 约为人口服剂量40 mg的34倍）剂量可见母鼠股骨重量降低达14%,新生鼠/ 出生后早期存活率降低，新生鼠股骨髄板发育不良；≥69mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的17倍）剂量可见子代离乳后体重、体重增量降低，神经行为或一般发育发育延迟；≥14mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的3.4倍）剂量可见子代股骨长度、皮质骨宽度和厚度、胫骨生长板厚度降低以及轻微至轻度骨髓细胞数量减少。在一项艾司奥美拉唑锂大鼠围产期毒性试验（与艾司奥美拉唑镁试验给药剂量相当）中，亲代和子代可见上述类似反应。但在追加的发育毒性试验中，大鼠从妊娠第7天或妊娠第16天至分娩经口给予艾司奥美拉唑280mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg 的68倍），以评价子代从出生第2天至成年的骨发育情况。当母体动物仅在妊娠期给药，对子代任何年龄阶段的骨髄板形态均无影响。致癌性：以奥美拉唑试验结果评估艾司奥美拉唑的致癌性。大鼠两项2年致癌试验中，奥美拉唑剂量为1.7、3.4、13.8、44.0和140.8 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的0.4〜34倍），雄、雌大鼠中均可见胃肠嗜铬样（ECL）细胞类癌剂量依赖性增加；雌性动物的发生率更高（其血药浓度高于雄性动物）。胃类癌在未给药动物中很少出现，两种性别动物均出现 ECL细胞增生。另一项试验中，雌性大鼠连续1年给予奥美拉唑13.8 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的3.4倍），之后停药1年，未见类癌产生。但大鼠给药1年时，出现与药物相关的ECL细胞增生（给药组94%,对照组10%）, 第二年时给药组与对照组之间的差异缩小，但给药组ECL细胞增生的发生率仍较高（46%/26%）o 1只大鼠（2%）岀现胃腺癌，而在给药2年时雄性与雌性大鼠中均未见发生。尽管在该品系大鼠的历史背景数据中无类似肿瘤记载，但由于结果中仅出现1例，难以判断其意义。在一项SD大鼠52周毒性试验中，奥美拉唑剂量为0.4、2、16 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的 0.1〜3.9倍），少量雄性动物脑星形细胞瘤，而雌性动物中未见发生。在SD大鼠 2年致癌性试验中，最高剂量140.8 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg的34倍）下雄性动物与雌性动物中均未见星形细胞瘤。奥美拉唑小鼠78周致癌性试验中，未见肿瘤发生率增加，但该试验结果不明确。p53 （+/-）转基因小鼠26周致癌性试验结果阴性。幼年动物试验：幼龄大鼠从出生后第7天至35天经口给予艾司奥美拉唑镁70-280mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40mg的17~68倍），280mg/kg/天剂量时可见死亡动物数量增加；≥140mg/kg/天（按体表面积计算，约为人口服剂量40 mg 的34倍）剂量可见动物体重及体重增量降低，股骨重量减轻和长度缩短，生长缓慢。艾司奥美拉唑锶在等摩尔剂量下进行上述试验，可见类似结果。

【贮藏】: 遮光，密封，不超过30C干燥处保存。

【规格】: 每粒含艾司奥美拉唑镁20毫克(按C17H19N3O3片计)与碳酸氢钠1100毫克。

【包装规格】: 口服固体药用高密度聚乙烯瓶，内含固体药用纸袋装硅胶干燥剂。 14粒/瓶,30粒/瓶。

【有效期】: 24个月。

【批准文号】: 国药准字H20220023

【企业名称】: 长春海悦药业股份有限公司

【企业简称】: 海悦药业

艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊(海悦护偎) 举报/反馈