他达拉非片(劲戈)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 他达拉非片

【商品名称】: 劲戈

【英文名称】: Tadalafil Tablets

【汉语拼音】: Tadalafei Pian

【成份】: 本品主要成份为他达拉非。化学名称：（6R，12aR）-6-（1,3-苯并二恶茂-5-基）-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮化学结构式：分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

【性状】: 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 治疗勃起功能障碍（ED，Erectile Dysfunction）。治疗勃起功能障碍（ED）合并良性前列腺增生（BPH，Benign Prostatic Hyperplasia）的症状和体征。

【用法用量】: 服用他达拉非片不受进食影响。不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。勃起功能障碍按需服用他达拉非片•对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。•依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。•与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。每日一次服用他达拉非片•每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。•依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。勃起功能障碍合并良性前列腺增生每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为5mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。特殊人群用药肾损害按需服用他达拉非片•肌酐清除率为30～50mL/min：建议起始剂量为5mg，每日不超过一次，最大剂量为10mg，每48小时不超过1次。肌酐清除率30mL/min或血液透析：最大剂量为5mg，每72小时不超过1次（见【注意事项】）。每日一次服用他达拉非片勃起功能障碍•肌酐清除率30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。勃起功能障碍合并良性前列腺增生•肌酐清除率30～50mL/min：尚无中国人群数据。•肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。肝损害按需服用他达拉非片•轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：他达拉非片剂量不应超过10 mg，每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，应慎用。•重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。每日一次服用他达拉非片•轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。•重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。老年人对于年龄65岁的患者，无需调整剂量。合并用药硝酸盐类药物严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药（见【禁忌】）。α-受体阻滞剂ED-当他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药时，接受α-阻滞剂治疗的患者应达稳定后，再开始他达拉非片治疗，并从推荐的最低剂量开始（见【注意事项】、【药物相互作用】及【药理毒理】）。BPH-不推荐他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药治疗良性前列腺增生。（见【注意事项】，【药物相互作用】及【药理毒理】）。CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）抑制剂按需服用他达拉非片对于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，他达拉非片的最大推荐剂量为10mg，不超过每72小时1次（见【注意事项】及【药物相互作用】）。每日一次服用他达拉非片对于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过2.5mg（见【注意事项】及【药物相互作用】）。

【药理作用】: 药理作用性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP，Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功能。 PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。 PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。毒理研究一般毒性：小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD）20 mg时暴露量（AUC）的2~33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1~54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14~18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。遗传毒性：他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3~12个月，20%~100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。致癌性：大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD20mg时暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。临床药理对血压的影响与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响临床药理学研究表明，他达拉非（5～20mg）可增强硝酸盐的降压作用。因此，服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片（见【禁忌】）。一项研究评估了硝化甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝化甘油。这是在150名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次20mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时），单次给予受试者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。在48小时后，未检测到这一相互作用（见图1）。图1：他达拉非20mg或安慰剂最后一次给药后2（仅仰卧）、4、8、24、48、72和96小时，舌下含服硝酸甘油引起的平均血压最大变化（他达拉非-安慰剂，点估计值和90% CI）因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】）。与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响 6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】及【注意事项】）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。多沙唑嗪——进行了3项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。第一项多沙唑嗪研究中在2个周期中采用交叉设计，给予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受试者单次口服剂量20mg的他达拉非或安慰剂（N=18名受试者）。多沙唑嗪给药至少7天后，同时给予多沙唑嗪和他达拉非或安慰剂（见表5和图2）。表5：多沙唑嗪研究1：收缩压的平均最大降幅（95% CI）扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）他达拉非20mg 仰卧位 3.6（ 1.5，8.8）站立位 9.8（4.1，15.5）图2：多沙唑嗪研究1：收缩压相对于基线的平均变化在他达拉非或安慰剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，手工测定血压。有一次或多次站立位收缩压小于85mmHg或站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg的受试者为异常值。在他达拉非和安慰剂给药后，分别有9名和3名异常者。他达拉非和安慰剂给药后，分别有5名和2名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg而成为异常者，同时有5名和1名受试者因为站立位收缩压小于85mmHg而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。安慰剂组没有报告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。1名受试者给药后7小时出现眩晕并持续了5天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和安慰剂时，曾经发生过一次轻度的眩晕。另1名受试者在给药后25分钟出现头晕，持续了1天。无昏厥报告。在第二项多沙唑嗪研究中，给予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受试者单次口服剂量为20mg的他达拉非。该研究分成3个部分进行（N=72名受试者），每个部分均进行3周期交叉。 A部分（N=24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。 B部分（N=24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。 C部分（N=24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到8mg，每天上午8点给药一次。在这一部分，在上午8点或晚上8点给予他达拉非或安慰剂。表6和图3给出了安慰剂对照部分（C部分）给药后12小时内扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅。表6：多沙唑嗪研究2（C部分）：收缩压的平均最大降幅扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）他达拉非20mg，上午8点他达拉非20mg，晚上8点动态血压监测（ABPM，Ambulatory Blood Pressure Monitoring） 7 8 图3：多沙唑嗪研究2（C部分）：时间匹配的收缩压相对于基线的平均变化他达拉非或安慰剂给药后36小时内，每15～30分钟用动态血压监测（ABPM）测定血压。若在分析期内，记录了一个或多个收缩压读数30mmHg，该受试者为异常者。 C部分的24名受试者中，在上午8点给予他达拉非或安慰剂后24小时内，16名他达拉非组受试者为异常者，6名安慰剂组受试者为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有5名和2名异常者是因为收缩压30mmHg。晚上8点给药后24小时内，17名他达拉非组受试者和7名安慰剂组受试者被划分为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有10名和2名异常者是因为收缩压30mmHg。在他达拉非组和安慰剂组中，均有其他一些受试者在24小时后，被判定为异常者。对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中（N=72名受试者），他达拉非组出现两名（1名受试者从给药后10小时开始，出现症状性低血压，持续大约1小时，另1名受试者从给药后11小时开始，头晕，并持续了2分钟）。安慰剂组没有出现此类不良事件。他达拉非给药前，一名受试者在多沙唑嗪导入期间，出现严重事件（头晕）。在第三项多沙唑嗪研究中，健康受试者（N=45接受治疗；37完成）以双周期交叉设计，接受了28天每日一次服用他达拉非5mg或安慰剂。7日后，多沙唑嗪的起始剂量为1mg，在每个周期的最后21天内，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。结果见表7。表7：多沙唑嗪研究3：收缩压的平均最大降幅（95% CI）扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅他达拉非5mg 第1天4mg多沙唑嗪仰卧位 2.4（-0.4，5.2）站立位 -0.5（-4.0，3.1）第7天4mg多沙唑嗪仰卧位 2.8（-0.1，5.7）站立位 1.1（-2.9，5.0）在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前30和15分钟，及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，以及在4mg多沙唑嗪给药的第7天，手工测定血压。在多沙唑嗪1mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，安慰剂有1名站立位收缩压相对于基线的降低>30mmHg的异常者。在多沙唑嗪2mg第一次给药后，因为站立位收缩压相对于基线的降低>30mmHg，他达拉非5mg组有2名异常者，安慰剂没有异常者。在多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，安慰剂有2名站立位收缩压相对于基线的降低>30mmHg的异常者。多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组有1名异常者，安慰剂组有3名异常者因站立位收缩压30mmHg，1名患者站立位收缩压30mmHg的受试者）。没有受试者的站立收缩压30mmHg的受试者）。一名安慰剂联合坦索罗辛的受试者（第7天），以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者（第6天），站立位血压<85mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。阿夫唑嗪——在每日一次服用盐酸阿夫唑嗪（一种肾上腺素α1A受体阻断剂）10mg缓释片的健康受试者中，以2周期交叉设计，给予他达拉非20mg或安慰剂单次口服给药（N=17名完成的受试者）。阿夫唑嗪给药至少7天后，在阿夫唑嗪给药后4小时，给予他达拉非或安慰剂。表10：阿夫唑嗪研究：收缩压的平均最大降幅（95% CI）扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）他达拉非20mg 仰卧位 2.2（-0.9，-5.2）站立位 4.4（-0.2，8.9）在他达拉非或安慰剂给药后1、2、3、4、6、8、10、20和24小时，手工测定血压。他达拉非20mg组有1名异常者（站立位收缩压小于85mmHg）。没有受试者在一个或多个时间点站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。与抗高血压药物合并给药时对血压的影响胺碘酮——一项研究评估了胺碘酮（5mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为3/2mmHg。一项类似的研究使用他达拉非20mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。血管紧张素II受体阻滞剂（使用或不使用其他抗高血压药物）——这项研究评估了血管紧张素II受体阻滞剂与他达拉非20mg的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素II受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的成分之一，或多药抗高血压方案的一部分。给药后，动态血压测定发现，他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差异为8/4mmHg。苄氟噻嗪——一项研究评估了苄氟噻嗪（2.5mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为6/4mmHg。依那普利——一项研究评估了依那普利（10～20mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为4/1mmHg。美托洛尔——一项研究评估了缓释美托洛尔（25～200mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为5/3mmHg。与酒精同时给药时对血压的影响酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10mg，而另一项研究为20mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20mg与较低剂量的酒精合用时（0.6g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。对运动应激测试的影响一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10mg减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝化甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。对视力的影响采用Farnsworth Munsell 100 hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1%的患者）。对精子特征的影响在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10mg他达拉非的6个月研究，以及20mg他达拉非的9个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在20mg他达拉非给药6个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10或20mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。对心脏电生理的影响在90名年龄为18～53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究，评价100mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc（Fridericia QT校正）变化为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc（个体QT校正）变化为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。

【贮藏】: 常温保存

【包装规格】: 铝塑包装 20mg：5片/板×1板/盒

【有效期】: 24个月

【执行标准】: YBH14572020

【批准文号】: 国药准字H20213029

【企业名称】: 广州朗圣药业有限公司

【企业简称】: 朗圣

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