茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂(杰润)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂

【商品名称】: 杰润

【英文名称】: Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide Powder for mslgtion

【汉语拼音】: Yindateluo Gelongxiu' an Xirufenwuji

【成份】: 本品为复方制剂.其活性成份为马来酸茚达特罗和格隆溴铵。辅料为:乳糖一水合物. 硬脂酸镁,羟丙甲纤维素胶囊壳.

【性状】: 本品为透明硬胶囊.内容物为白色至类白色粉末.无可见异物。

【适应症】: 本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD) (包括慢性支气管炎和肺气个费

【用法用量】: 用量推荐剂量为每日一次,每次吸入一粒胶囊的药物.采用随附的药粉吸从在给与。推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物.请尽快在同+元中级。应指导患者不得在一天中用药超过一次剂量。用法本品仅用于经口吸入给药.本胶囊不得口服。胶囊只能采用随附的药粉吸入器给药。应该指导患者正确地使用本品。对于呼吸症状未见改善的患者应该询问是否吞咽了药物.而非吸入药物。请参考本说明书中的药粉吸入器安装和使用说明。特殊人群肾功能损害. 轻至中度肾损害患者可按推荐剂量使用本品。重度肾损害或需要透析的终末期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品(参见[注意事项]和[药代动力学] )。肝功能损害轻度至中度肝损害患者可按推荐剂量使用本品。尚无重度肝损害患者的数据.因此在这些患者中应慎用本品(参见[药代动力学])。儿科人群参见[儿科人群]章节。老年人群参见[老年人群]章节。

【不良反应】: 安全性特征来源于对本品复方制剂以及各单-成份的应用经验。安全性总结本品的安全性来自推荐治疗剂量下用药长达15个月的数据。本品显示出的不良反应与单个成份相似。因为本品含茚达特罗和格隆铵的房装方制剂不良反应的类型和严重程度与单一成份相关。本品安全性特征为与其单个成份相关的典型的抗胆碱能和β-肾上腺素大走。其他与本品相关的最常见不良反应(使用本品的患者中发生率至少3%且高于安慰剂组)为咳嗽、鼻咽炎和头痛。不良反应列表总结汇总了临床研究期间检测到的和上市后来源的不良反应,并按照MECAA系统器官分类进行列表(表1)。每个系统器官分类中按照发生频率排列不良反应，最常见的反应列为首位。在每个相同频度组内，培处重程度递减排列不良反应。另外.每个不良反应的相应频度分类依照如下规定:十分常见(≥1/10} ;常见(≥1/100至1/10) ;偶以1,000至1/100) : 罕见(≥1/10,00至1/1,000) ;十分罕见(1/10,000) ;未知(根据已有数据,无法估计)。

【禁忌】: 对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。

【注意事项】: 本品不应与含有其他长效B-肾上腺索能激动剂或长效毒蕈碱受体拮抗测的范汤联合应用(参见[药物相互作用])。哮喘由于在哮喘适应症方面缺乏数据.故本品不适用于治疗哮喘。长效β2肾_上腺素能激动剂在治疗哮喘时可能增加与哮喘相关的严重外月制件风险(包括与哮喘相关的死亡)。不能作为急救用药本品不适用于治疗支气管痉孪急性发作。超敏反应已有应用茚达特罗或者格隆铵(本品复方制剂的组成成份)后出现速发型超敏反应的报告。如果有提示变态反应的体征发生.特别是血管性水肿(包括呼吸或吞咽困难.舌.唇和颜面肿胀).荨麻疹或皮疹.应该立即停止治疗.并开始替代治疗。矛盾性支气箐痉挛与其他吸入给药治疗一样, 采用本品治疗可能导致矛盾性支气管痉挛,并且可能危及生命。如果出现这种情况,应该立即停用本品并开始替代治疗。与格隆铵相关的抗胆碱能效应窄角型青光眼尚无本品在窄角型青光眼患者的应用数据，因此,在这些患者中应慎用本品。应告知患者有关急性窄角型青光眼的体征和症状.并告知患者一旦出现任何这些体征或症状,要停用本品.同时立即与医生联系。尿潴留尚无在尿潴留患者中的应用数据.因此,在这些患者中应慎用本品。重度肾脏损害的患者在轻度和中度肾损害受试者中观察到格隆铵全身总暴露量(AUCIist)平均路,11.4倍.在重度肾损害和终末期肾病患者中平均增加2.2倍。在重度肾功能损害患者中(估计肾小球滤过率低于30m/min/1.73m2)战j要透析的终末期肾病患者,只有在预期受益超过潜在风险时才能应用本品(参见[药代动力学] )。应该密切监测这些患者 β-受体激动剂的全身效应尽管应用推荐给药剂量的本品通常对心血管系统不存在具有临床意义的与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物相同.在患有心血管疾病(冠心病、急性心肌梗死.心律失常、高血压)的患者.惊厥疾病患者中腺功能亢进的患者以及对β2-肾上腺素能激动剂异常敏感的患者中，应该谨慎使用本品。与其他含吸入性B2-肾上腺素能激动剂的药物相同.使用本品不应超过然边频度或剂量。心血管效应在一些患者中βz-肾上腺素能激动剂可能会产生具有临床意义的心止牛的(包括脉搏加快.血压升高和/或症状)。应用药物时一旦.出现这样的效应，可能需要停止治疗。另外，已有报告显示β-肾上腺素能2”源可引起心电图(ECG)改变,尽管这些改变的临床意义尚不清楚.例如，T波低平. QT间期延长和ST段压低。因而，在已知或怀疑存A8y期延长或正在应用会影响QT间期药物的患者中应慎用长效 β2-肾上腺素能激动剂。在临床研究中.排除了患有不稳定性缺血性心脏病、左心室衰竭.有心肌梗死病史.心律失常(除了慢性稳定性房颤) .有QT延长综合征病史或有QTc (Fridericia法) 延长(450ms)的患者,因此在这些患者中没有应用经验。本品应该慎用于这些患者。在本品临床研究中,推荐的治疗剂量水平时未观察到具有临床意义的QT间期延长效应(参见[药理毒理]) 四约成低钾血症在一些患者中应用β2-肾上腺素能激动剂可能产生明显的低钾血症。低钾血症可能引起不良心血管效应血清钾降低通常为一过性.并不需要补充钾。在重度COPD患者中，低氧和联合用药可能加重低钾血症,并可能增加心律失常的易感性(参见[药物相互作用])。在本品临床研究中,在推荐的治疗剂量水平没有观察到具有临床意义的低血钾效应(参见[药理毒理》。高血糖吸入高剂量β2-肾上腺素能激动剂可能导致血糖升高。一旦开始应用本品治疗，应该更加密切监测糖尿病患者的血糖。在长期临床研究中.应用推荐剂量本品治疗后出现具有临床意义的血糖改变的患者比例(49%)子安慰剂组127%1。尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中进行本品的研究。辅料罕见的遗传性半乳糖不耐受症患者, Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖呔患者不应使用本品。对驾驶和机械操作的影响本品对驾驶和操作机械的能力没有或仅有可以忽略不计的影响。但发生头康利晓影响驾驶和机械操作的能力。参见[不良反应]。运动员慎用

【儿童注意事项】: 在COPD适应症方面.尚无本品在儿科人群(18岁以下)中的相关应用。尚未确认本品在儿童中的安全性和有效性。无相关数据。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠尚无妊娠女性应用本品的数据。动物研究未提示在临床相关暴露量下行生殖毒性有关的直接或间接的有害效应(参见[药理毒理] 由于茚达特罗可松弛子宫平滑肌.故可能具有抑制分娩作用。尚不清您力的人体风险.因此只有在患者预期受益超过对胎儿的潜在风险时,才可在妊娠期间应用本品。哺乳尚不清楚茚达特罗.格隆铵及其代谢产物是否被分泌至人乳汁中。已有药代动力学/毒理学研究数据表明.茚达特罗格隆铵及其代谢产物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者预期受益超过对婴儿的任何潜在风险时，才可考虑哺乳女性应用本品(参见[药理毒理]) 生育力生殖研究及其他动物数据均未显示对雌性或雄性动物的生育力有影响。

【老人注意事项】: 老年患者(75岁及以上)可以按照推荐剂量应用本品。

【药物相互作用】: 茚达特罗和格隆铵同时经口吸入给药.两种活性成份在稳态时不影响各自的力学。没有对本品进行特定的药物相互作用研究。潜在的药物相互作用信息来源于份各自可能的相互作用信息。体外研究表明在临床剂量的暴露水平下，茚达特罗几乎不存在代谢相关药物近工作用潜能。(参见 [药代动力学] )。体外研究表明格隆铵不大可能抑制或诱导其他药物的代谢,也不影响涉及，执运体的过程。在格隆铵的清除中有多种酶参与代谢并起次要作用。抑制或诱导格隆铵代谢不太可能导致该药物全身暴露量出现有意义1y变。(参见 [药代动力学])。不推荐合并使用的药物 β-肾上腺素能阻滞剂 β-肾上腺素能阻滞剂对β2-肾上腺索能激动剂具有减弱或拮抗作用，因川康品不应与β-肾上腺素能阻滞剂(包括滴眼液)联合应用，除非有必须应用的理由。如果需要.可首选心血管选择性β-肾上腺素能阻汐你实应慎用。抗胆碱能药物没有进行本品与其它含有抗胆碱能药物合并应用的研究,故不推荐本4与其它含抗胆碱能药物合并应用。(参见[注意事项] ) . 拟交感神经药物与其他拟交感神经药物(单独应用或作为复方制剂的一部分) 联合月可能具有增加茚达特罗的不良事件的潜在风险。(参见[注意事项] ) 合并用药应谨慎的药物低血钾治疗在联合应用甲基化黄嘌呤衍生物、甾体类或非保钾利尿剂时,可能增加β2-肾上腺素能激动剂的潜在低血钾鲜用湖此要慎用。(参见[注意事项] ) 已知延长QTc间期的药物与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物一-样, 在接受单胺氧化酶抑制剂.三环抗抑郁药物或已知可延长QT间期药物的思者中应该谨慎应用本品，这是由于可能增强对QT间期的效应。已知延长QT间期的药物可能增加室性心律失常的风险。(参见[注意事项]能合并用药时应考虑的因素基于代谢和转运体的药物相互作用抑制对茚达特罗的清除起主要作用的CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp). 可使茚达特罗全身暴露量升高达2倍。临床上已有以蔚达特罗最大推荐剂量的2倍给药1年的安全性数据.故认为由相互作用导致的暴露量升高的幅度不会增加任何安全性风险。且下了西咪替丁和其他有机阳离子转运抑制剂在健康志愿者临床研究中，西咪替丁(有机阳离子转运抑制剂)可影响格隆钓的建排泄,使格隆铵总体暴露量(AUC)增加22%,肾脏排泄降低23%。根据这一-暴露量改变的程度，预期格隆铵合并应用西咪替丁或!他机阳离子转运抑制剂时不存在具有临床意义的药物相互作用。

【药理作用】: 药理作用本品为马来酸茚达特罗和格隆溴铵组成的复方制剂。在本品中同时应速了站达特罗和格隆铵,二种药物因针对不同受体、经不同途径. 以不同作用机理达到平滑肌松弛作用,从而提供了叠加疗效。茚达特罗茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂。吸入茚达特罗后: 的局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然β2-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺索受体. β1-受体是心脏中的主要受体.但在人体心脏中也存在β2°"肾上腺素受体.占全部肾上腺素受体的10% -50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性. 即:即使高选择性的β2-肾上腺素受体激动剂也可能有影响心脏的作用。包括茚达特罗在内的β2"肾上腺素受体激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环-3' ,5一磷酸腺苷(环一磷酸腺苷)。环磷酸腺苷(CAMP)水平升高引起支气管平滑肌松弛。体外研究显示长效β2-肾上腺素受体激动剂茚达特罗对β2=受体的激动活性高于β1受体24倍.高于β3-受体20倍。尚不明确这些发现的临床意义。格隆铵格隆铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂(LAMA) .对人体乙酰胆碱能M3受体的选择性高于M2受体4倍.可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。毒理研究复方重复给药毒性大吸入给药2周、13周重复给药毒性研究显示,在本品和单一成分的所有剂量组中，犬心率明显加快。与单一成分给药相比,本品增加心率的幅度和持续时间符合叠加效应。犬心血管安全性药理学研究可见明显心电图间期缩短及收缩压和舒张压降低。犬13周吸入给予茚达特罗单一成分或本品可见发生率和严重程度相当的心肌损害.无心脏损伤的NOAEL 39 ,125μ9 /kg/d (茚达特罗/格隆铵) .按AUC计分别是人体给予剂量110/50 ug (茚达特罗/格隆铵}时单个化合物的64倍和59倍。生殖毒性大鼠吸入给予茚达特罗/格隆铵,未见对胚胎-胎仔发育的明显影响, NOAE 20/710ug/kg/d (茚达特罗/格隆铵) .按AUC计分别是人体给予剂量110/50 ug (茚达特罗/格隆铵}时单个化合物的79倍和126倍。茚达特罗重复给药毒性大鼠吸入给予茚达特罗可见轻度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入给予茚达特夕可气β2受体激动特性的心血管效应包括:心动过速。心律失常和心肌损伤。仅在暴露量明显超过人体的预期暴露量时可见这些改变。遗传毒性茚达特罗Ames试验.V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓行仁结果均为阴性。生殖毒性茚达特罗对大鼠生育力未见明显影响。大鼠和魚皮下注射茚达特罗.在近高达1mg/kg时.未见致畸性.该剂量分别是人体75μ9每日一次剂量的130倍和260倍(以mg/m2计算)。致癌性转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药的致癌性试验中未见肿瘤发生率明显增加。大鼠终生给药,可见雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加.给药剂量大约为人体75μg每日一次剂量的270倍(以mg/m2计算)。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠经口给予茚达特罗26周,剂量大约为人体75μg每日-次剂量的39000倍(以mg/m2计算)，未显示致癌的证据。其他β2-肾上腺素受体激动剂也可见雌性大鼠生殖道平滑肌瘤发生率增加,但尚不明确这些发现与人体的相关性。格隆铵重复给药毒性大鼠连续26周吸入给予格隆铵0.07.0.54. 3.98 mg/kg/d.可见晶状体混浊和轻微或点状白内障,可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊.可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生,呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球,鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后,喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变.认为是适应性反应。本试验未观察到不良反应的剂量(NOAEL)为0.07mg/kg/d.按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的30倍。 Beagle犬连续39周吸入给予格隆铵,可见一过性心动过速.与药理作用相关的国迹腺、泪腺.哈氏腺和咽喉部分泌减少。NOAEL为0.020mg/kg/d.按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的10倍。遗传毒性格隆铵Ames试验.人淋巴细胞染色体畸变试验.大鼠骨髓细胞微核试验红物为阴性。生殖毒性大鼠连续皮下注射给予格隆铵1.5mg/kg/d可导致雄性和雌性生育力损伤可“床数和活胎数减少。在0.5mg/kg/d剂量下未见明显生殖毒性.按暴露量计算,相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的约162倍。妊娠大鼠吸入给予格隆铵0.09. 0.54. 3.05 /kg/d. 3.05mg/kg/d剂量下海明實重.体重增加和摄食量明显减少。本试验母体NOAEL为0.54mg/kg/d.3个剂量下均未见胚胎致死性.胚胎毒性或致畸性。妊娠兔吸入给予格隆铵0.40. 1.30 . 3.50mg/kg/d.在≥1.3 mg/kg/d就处水平，可见母体体重和摄食量减少，未见胚胎致死性.胚胎毒性或者致畸性。格隆铵及其代谢产物可泌入大鼠乳汁，乳汁中浓度约为母体血药浓度愿10倍。致癌性在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中,按暴露量计算格常铵在高于人临床日推荐剂量50μg下AUC的约53倍和75倍的剂量下未见明显致癌性。

【贮藏】: 密封.防潮.不超过25°C保存。胶囊应该保存在泡罩内,仅于使用前取出。将本品保存于儿童不可触物发

【规格】: 每粒含马来酸茚达特罗110微克(以C24HzeN2O3计)和格隆溴铵50微克(以CHHNO3it)。

【包装规格】: 铝-铝泡罩包装, 6粒/板。每盒内装6粒胶囊和1个比斯海乐周药粉吸，每盒内装12粒胶囊和1个比斯海乐零药粉吸入器。每盒内装30粒胶囊和1个比斯海乐药粉吸入器。(10粒/板)

【有效期】: 24个月。

【执行标准】: 进口药品注册标准JX20201002。

【批准文号】: 国药准字HJ20170391

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