注射用硼替佐米详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 注射用硼替佐米

【英文名称】: Bortezomib for Injection

【汉语拼音】: Zhusheyong pengtizuomi

【成份】: 活性成分：硼替佐米，辅料：甘露醇、氮气

【性状】: 本品为白色或类白色块状物或粉末。

【适应症】: 多发性骨髓瘤本品可联合美法仑和泼尼松（ MP 方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。套细胞淋巴瘤本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂 II 期临床研究，尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

【用法用量】: 本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。未经治疗的多发性骨髓瘤患者本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于 3~5 秒内经静脉推注。每个疗程 6周（如表 1 所示），共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内，每周给予本品 2 次（第 1、 4、 8、 11、22、 25、 29 和 32 天）。在第 5~9 疗程内，每周给予本品 1 次（第 1、 8、 22 和 29 天）。两次给药至少间隔 72 小时。本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：血小板计数应≥70×109/L ， ANC 应≥1.0×109/L非血液学毒性应降至 1 级或基线水平复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者单药治疗推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射 1.3mg/m2，每周注射 2 次，连续注射 2 周（即在第 1、 4、 8和 11 天注射）后停药 10 天（即从第 12 至第 21 天）。3 周为 1 个疗程，两次给药至少间隔 72 小时。对于超过 8 个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，也可以按每周 1 次给药、连续给药 4 周的维持方案（第 1、 8、 15 和 22 天），随后是 13 天的休息期（第 23 至 35 天）。剂量调整以及重新开始治疗当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少 25%（例如： 1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2； 1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。肝功能损伤患者轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为 0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至 0.5mg/m2。肾功能损伤的患者本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。给药方法本品须用生理盐水完全溶解后在 3~5 秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用 0.9%氯化钠溶液冲洗。

【不良反应】: 在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量 1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验（ M34101-039），治疗 669 例经 1~3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治疗且近期发现疾病进展的患者（ M34100-025）；一项评价本品剂量-效应的 II 期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用本品 1.0mg/m2 或 1.3mg/m2 治疗（ M34100-024），这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

【禁忌】: 对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

【注意事项】: 应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（ CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。本品曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变（ PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报告。曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状（包括≥3 级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比本品静脉注射与皮下注射的 III 期试验中，皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病变事的发生率为 24%，静脉给药组为 41%（p=0.0124）。皮下组 3 级及 3 级以上的周围神经病变的发生率为 6%，而静注组为 16% （ p=0.0264）（表 7）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项本品对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中，随着剂量的调整，有 51%的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中，因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病变的患者中有 73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。低血压在单药治疗多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为 11%至 12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为 15%，地塞米松组为 13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为 5%和 4%。有发生 QT 间期延长的个别案例，但并未确立因果关系。肝脏的不良事件对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。肺部疾病曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。在一项临床试验中， 2 例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天 2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了 ARDS 而死亡。有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。可逆性后部脑病综合征（ PRES）本品治疗的患者曾报告出现 PRES。 PRES 是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现 PRES 的患者应停用本品。曾有 PRES 史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。实验室检查在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。血小板减少症/中性粒细胞减少症本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第 11 天血小板降到最低值，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数25000/µL，应停止治疗。已有与本品相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项本品对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值约为基线的 40%。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表 14。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（ ≥3 级）相似，分别为 5%和 4%。在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（ VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示 VcR-CAP 组≥4 级血小板减少症不良事件的发生率为 32%，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（ R-CHOP）组则为 2%。 VcR-CAP 组和R-CHOP 组≥3 级出血不良事件的发生率分别为 1.7%（ 4 例患者）和 1.2%（ 3 例患者）。两组中均无患者因出血事件而死亡。 VcR-CAP 组中无中枢神经系统（ CNS）出血事件，而 R-CHOP 组中有 1 例 CNS 出血事件。 VcR-CAP 组和 R-CHOP 组中分别有 23%和 3%的患者进行了血小板输注。VcR-CAP 组和 R-CHOP 组≥4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 70%和 52%，VcRCAP 组和 R-CHOP 组≥4 级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 5%和 6%。两组中分别有 78%和 61%的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。胃肠道不良事件使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。肿瘤溶解综合征因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取适当的预防措施。肝功能损伤的患者本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。对驾驶及操作机械能力的影响本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。请置于儿童不易拿到处。

【儿童注意事项】: 尚不明确。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠妇女：育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg (0.5mg/m2) 和家兔0.05mg/kg (0.6mg/m2) 注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。在器官发育期给怀孕的家兔注射 0.05mg/kg (0.6mg/m2)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期妇女：尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

【老人注意事项】: 在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中， 245（ 37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（ 38%）例，地塞米松组120（ 36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间： 5.5与4.3个月，中位缓解持续时间：8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中， 40%（ n=46）的患者出现了缓解（ CR+PR），而地塞米松组仅为18%（ n=21）。本品组≤50岁、 51~64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、 78%和75%。在接受本品治疗的患者中， ≥65 岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高。

【药物相互作用】: 体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素 P450（ CYP）酶系 1A2、 2C9、 2C19、2D6 和 3A4 的弱抑制剂。由于 CYP2D6 对硼替佐米代谢的作用有限（ 7%），故可以预期慢代谢表型 CYP2D6 不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（ CYP3A4 强效抑制剂）对硼替佐米药代动力学的作用， 12 例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 35%。因此，当硼替佐米与 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（ CYP2C19 强效抑制剂）对硼替佐米的药代动力学的作用， 17 例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用试验中评价利福平（ CYP3A4 强诱导剂）对硼替佐米的药代动力学的作用， 6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45%。因此，不推荐本品与 CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。 CYP3A4 诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用， 7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用， 21例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

【药理作用】: 硼替佐米是哺乳动物细胞中 26S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。 26S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对 26S 蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。每周两次给予 1mg/m2 和 1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平 n=12），对于全血中20S 蛋白酶体活性的最大抑制（相对于基线）出现在给药后 5 分钟。 1 mg/m2和 1.3mg/m2剂量对 20S 蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。 1mg/m2和 1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是 70%到 84%和 73%到 83%。

【贮藏】: 避光，不超过 30℃保存

【规格】: 3.5毫克

【包装规格】: 玻璃药瓶包装；1瓶/盒。

【有效期】: 36个月。

【执行标准】: JX20040171

【批准文号】: 国药准字J20160071

【企业名称】: 西安杨森制药有限公司

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