【通用名称】:
结合雌激素片
【商品名称】:
红丽来
【英文名称】:
Conjugated Estrogens Tablets
【汉语拼音】:
JieHeCiJiSuPian(HongLiLai)
【成份】:
本品主要成份为：结合雌激素。倍美力((结合雌激素片)为口服制剂，含有从孕马尿液中提取的雌激素混合物，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物。它是雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠的混合物。它还含有硫酸钠结合物、17α-氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-_氢马烯雌酮。
【性状】:
红丽来（结合雌激素片）为口服制剂，含有从孕马尿液中提取的雌激素混合物，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物。
【适应症】:
用于预防和治疗生理和病理原因引起的雌激素分泌不足而导致的妇女更年期综合症、骨质疏松。
【用法用量】:
本品为处方药品，凭医生处方用药。
在给予有子宫的绝经后妇女进行雌激素治疗时，应该同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜癌的风险。无子宫的妇女则不必加用孕激素。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。患者应该根据临床需要定期(如每3个月或者6个月)进行再评估，来决定是否仍然需要治疗(见[注意事项』-警告)。对于有子宫的妇女，当出现诊断不明的长期或反复的阴道异常出血时，应采取充分的诊断措施，如：子宫内膜活检，以排除恶性疾病的可能。
1.治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状和/或外阴和阴道萎缩。当仅为了治疗外阴和阴道萎缩症状，应考虑阴道局部用药的产品。
应该给患者使用最低的有效剂量。通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后剂量的调整要根据患者个体反应。医生应该定期对药物剂量进行重新评价，决定治疗是否仍然必要。根据患者个体情况及医疗需要，倍美力治疗可以采用不间断用药或周期性用药方案(如服药25天，随后停药5天的疗法)。
2.预防和控制骨质疏松症：
当仅为了预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。应该给患者进行最低的有效剂量治疗，通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后的剂量要基于患者个体临床反应和骨矿物质密度的反应进行调整。剂量应该由医生定期进行评价，决定治疗是否仍然必要。
根据患者个体情况及医疗需要，倍美力可以采用不间断的连续疗法，或者周期性用药方案(如服药25天，随后停药5天的疗法)。
3.治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症：
女性性腺功能减退：每天0.3mg或0.625mg，周期性服用(如服药三周停药一周)。根据症状的轻重程度和子宫内膜的反应进行剂量调整。
在对因女性性腺功能减退引起的青春期延迟的临床研究中，用0.15mg的低剂量就可诱导乳房发育。在6-12个月的间期，剂量可以逐渐上调，直至达到适当骨龄增加和最终骨骺闭合。临床研究提示用药剂量为0.15mg、0.30mg和0.6mg，对应的骨龄和年龄比率(△BA/△CA)分别为1.1、1.5和2.1。(倍美力无规格为0.15mg的产品)。已有的数据提示，配合序贯使用孕激素，长期服用0.625mg的倍美力，足以产生人工周期，并可在骨骼成熟后保持骨矿物密度。
去势或原发性卵巢功能衰退：每天1.25mg，周期性服用。根据症状严重程度和患者的反应，上下调整剂量。为保持疗效，可将剂量调整到有效控制病情的最低剂量。
4.治疗适当选择的女性和男性转移性乳腺癌患者(仅用于缓解症状)：
建议每天三次，每次lOmg，持续至少三个月。
5.治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌(仅用于缓解症状)：
每天三次，每次1.25mg到2x1.25mg。疗效可根据磷酸酶检测结果和患者症状的改善情况来判断。
患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。
【不良反应】:
以下报道的是雌激素治疗的其他不良反应（见警告中诱发肿瘤，对胎儿副作用，胆囊疾病，心血管疾病，血压升高和高钙血症发病率增加；见注意事项中有关的心血管疾病危险性）。1．泌尿生殖系统阴道出血形式改变、异常撤退性出血、出血改变，突破性出血，点状出血,子宫平滑肌瘤体积增大;阴道念珠菌病;宫颈分泌物量的改变。2．乳房触痛，增大。3．胃肠道恶心，呕吐;腹绞痛，腹胀;胆汁郁积性黄疸;胆囊疾病发生率增加;胰腺炎。4．皮肤停药后黄褐斑或黑斑病持续存在;多形红斑;红斑结节;红斑疹;头发脱落;妇女多毛症。5．心血管静脉血栓栓塞;肺栓塞。6．眼角膜弯曲度变陡;对隐形眼镜耐受性下降。7．中枢神经系统头痛;偏头痛;头晕;精神抑郁;舞蹈病。8．其他体重增加或减轻;糖耐量下降;卟啉症加重;水肿;性欲改变。
【禁忌】:
雌激素不应用于以下任一情况：
1. 已知或怀疑妊娠 (见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
2. 诊断不明的异常子宫出血。
3. 已知、怀疑或曾患乳腺癌 (适当选择的正在进行转移性乳腺癌治疗的患者除外)。
4. 已知或怀疑雌激素依赖的新生物 (肿瘤如：子宫内膜癌和子宫内膜增生)。
5. 活动性或有动脉血栓栓塞性疾病病史 (如中风，心肌梗死) 或者静脉血栓栓塞病史 (如深静脉血栓，肺栓塞) 。
6. 活动性或慢性肝功能不全或肝脏疾病。
7. 已知或怀疑对成份有过敏反应。
【注意事项】:
Ａ一般注意事项1、加用孕激素。在雌激素应用周期中加用孕激素10天或10天以上的研究报道，该法较单用雌激素治疗可减少子宫内膜增生。对子宫内膜的形态学和生化研究提示，应用10-14天的孕激素可使子宫内膜完全成熟，减少可能发生的增生变化。然而，在雌激素替代治疗中应用孕激素可能有危险性。潜在的危险包括对脂蛋白代谢的副作用、葡萄糖耐量降低及可能增强乳腺上皮组织的有丝分裂活性，但几乎没有流行病学数据证实这一点（见注意事项下节）。选择孕激素及其应用剂量和方法有利于减少这些副作用，但这些结果还有待进一步研究。2、心血管危险性。对绝经后妇女，雌激素替代治疗与心血管疾病减少的因果关系尚未证实。更进一步讲，加用孕激素的有益作用尚待证实。在一项大规模前瞻性临床试验中，大多数病人为试验检查证实为冠心病的老年绝经妇女（试验开始时的平均年龄为67岁）。以雌激素/孕激素治疗后，在平均4.1年的随访中发现冠心病（死亡或非致命性心肌梗塞）复发的总发病率没有降低。试验检查证实为冠心病被定义为出现以下一项或几项：曾患有心肌梗塞、曾进行过经皮血管再造术、曾进行过冠脉搭桥手术、血管造影显示1个或多个主冠状动脉出现50%以上阻塞。在治疗的第1年，治疗组冠心病的发病率高于安慰剂组，第3-5年，治疗组冠心病的发病率低于安慰剂组。随后在对患有冠心病的绝经后妇女进行的流行病学研究中也发现同样的趋势。一项进行中的大规模随机、安慰剂对照试验的早期观察认为，与安慰剂组相比，无冠心病病史的妇女单独服用雌激素或同时服用孕激素后，其在试验初期发生心脏病、中风和静脉血栓栓塞的比率略高。但随着试验的进行，这一差别趋向减少，并可不复存在。建议医生权衡每个病人采用本疗法潜在的利弊。近年来，许多已发表的文献提示，绝经后不加孕激素的口服雌激素替代治疗与妇女心血管疾病降低之间可能有因果关系。虽然有许多评估其统计学相关性的观察研究报道，雌激素服用者冠心病的危险性和相关的死亡率可下降20%-50%，但以下是在解释这些报道时必须考虑的：（1）由于这些研究中仅一项是随机的，且样本太小，以至不能得到具显著意义的统计学结果，所有相关研究可发生偏差。因此，冠状动脉疾病危险性的降低不能肯定地归于雌激素替代治疗。这可能是由研究妇女的生活方式和医学方面的特征所致，因为受试者是健康妇女。一般来讲，与未接受雌激素治疗者相比，接受治疗的妇女均有较高的社会地位、经济收入和教育状况，体态更苗条，更具活力，可能经过手术绝经，患糖尿病的可能性小。虽然有些研究试图控制这些选择因素，但是往往是合理设计的随机试验不能证实由那些严谨性较差的研究设计所提出的有益设想。因此，正在进行和将进行的大规模随机试验可能不能证实这一显而易见的优点。（2）目前的医疗实践常包括对有完整子宫的妇女加用孕激素治疗（见警告和注意事项）。尚不清楚加用孕激素对缺血性心肌病的危险性的影响，但是所有能用于临床的孕激素至少可逆转雌激素对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的某些有益作用。（3）目前尚不清楚孕激素对乳腺癌的危险，已有的流行病学证据提示，孕激素不能降低长期应用雌激素替代疗法引起的中度增加的乳腺癌发病率（见警告）。因为已知有子宫的妇女长期应用雌激素会使子宫内膜癌的危险性增加，医生常建议这些妇女必须同时服用孕激素和雌激素。当考虑用雌激素和孕激素作为激素替代治疗时，要劝告医生和病人权衡加用孕激素的利弊。需有大规模的随机、安慰剂对照临床试验及进一步的流行病学研究以澄清这些观点3、体格检查。在开始用雌激素治疗之前，要取得完整的病史及家族史。治疗前及周期性的体格检查必须特别注意包括血压、乳房、腹部和盆腔器官，以及巴氏涂片试验。作为常规，在未对病人复查时，开具雌激素处方不能超过1年。4、高凝状态。有研究表明，用雌激素替代治疗的妇女有高凝状态，主要与抗凝血酶活性下降有关。这一作用似呈剂量和用药时间依赖性，但不如口服避孕药明显。与绝经前妇女相比，绝经后妇女也有凝血参数基础水平增高的趋势。有报道认为，绝经后低剂量美雌醇可使血栓栓塞危险性增加，虽然大多数研究（主要是结合型雌激素应用者）报道无此危险性升高。对以前曾有血栓栓塞疾病的妇女的高凝状态无足够的资料。5、家族性高脂蛋白血症。有家族性脂蛋白代谢缺陷的病人，雌激素治疗会大量增加甘油三酯而导致胰腺炎和其他并发症。6、体液潴留。雌激素可导致某种程度的体液潴留，加重下列病情，如哮喘、癫痫、偏头痛，心肾功能不全，必须密切观察。7、子宫出血和乳房痛。有些病人可出现意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血和乳房痛。8、肝功能损害。肝功能损害的病人可能影响雌激素的代谢，应慎用。9、子宫纤维瘤。在雌激素应用期间，使用前已经存在的子宫平滑肌瘤的体积可增大。10、低钙血症。在患有与骨代谢疾病相关的严重低钙血症的病人，应慎用雌激素。11、根据口服避孕药得到的资料显示，在进行可能增加血栓栓塞疾患危险性的手术前4周或长期不活动时，应停止使用雌激素（见警告）。B.实验室检查。为了减轻这些适用病人上观察到的症状，最适宜的方法是根据临床反应，而非实验室监测，采用最小剂量的雌激素。然而，对预防骨质疏松，请见剂量和用法。C.致癌，致突变及对生育力的损害。在动物，长期持续使用天然或合成雌激素可使乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、阴道癌、睾丸癌及肝癌发生率增加。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。
【儿童注意事项】:
尽管雌激素已经被用于治疗某些青春期发育迟缓的青少年来诱导青春期发育，关于儿童用药的安全性和有效性还没有建立。
长时间的大量、重复给予的雌激素会加速骨骺闭合，对于正常发育中的儿童，如果在生理的青春期完成之前用药，可能导致身材矮小。
如果患者在骨骼发育完成前服用雌激素，在服药期间建议定期进行监控其对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。
青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致子宫出血。男孩接受雌激素治疗，可以改变通常的青春期过程，导致男孩乳房女性化。 (见【适应症】和【用法用量】)
【妊娠与哺乳期注意事项】:
雌激素不应用于怀孕妇女。 (见[禁忌])
服用雌激素可使哺乳的质量和数量降低。
服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。
哺乳期妇女使用雌激素时需谨慎。
【老人注意事项】:
WHI-单独使用雌激素亚组研究中，65岁及以上绝经后妇女使用雌激素组与安慰剂组相比中风的风险增加 (见【注意事项】一警告，心血管疾病)。
WHI的亚组妇女健康行动记忆研究(WHIMS)，WHI的一项附属研究，该人群为年龄65-79岁妇女，据报告，用药组与安慰剂组相比发展为可能性痴呆的风险增加 (见警告，痴呆)。
关于已批准的适应症的有效性方面，还没有对足够数量的老年患者进行研究以证实65岁以上的老年人与较年轻的受试者相比，对倍美力⑧的反应是否不同。
【药物相互作用】:
单一剂量的药物(包括结合雌激素和醋酸甲羟孕酮).药物之间相互作用的研究资料表明，同时服用这两种药时，药代动力学分布不会改变。临床上没有进行其它的与结合雌激素有关的药物之间的相互作用研究。
体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4的诱导剂如圣约翰草提取物(贯叶连翘)、苯巴比妥、卡马西平、利福平和地塞米松都可以降低雌激素血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或改变子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如西咪替丁、红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。
【药理作用】:
内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。
尽管循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。
在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。
绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二酮在外围组织转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮及其结合硫酸盐形式一一硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。
在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用。目前，已经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。
循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素一黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。
毒理研究
长期持续服用天然或合成雌激素，在某些动物种类，会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸、和肝癌变的几率。
华苓主任医师
金哲主任医师
周飞副主任医师
姚穗主任医师
李科珍副主任医师
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北京协和医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
山东省立医院
复旦大学附属华山医院