【通用名称】:
甲磺酸多拉司琼注射液
【商品名称】:
立必复
【英文名称】:
Dolasetron Mesylate Injection
【汉语拼音】:
Jiahuangsuan Duolasiqiong Zhusheye
【成份】:
主要成份：甲磺酸多拉司琼
化学名称：1H-吲哚-3-羧酸，八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-单甲烷磺酸盐一水合物。
结构式：
分子式：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O
分子量：438.50
辅料：甘露醇、盐酸
【适应症】:
本品适用于肿瘤治疗药物引起的恶心或呕吐，也可用于预防和治疗手术后的恶心或呕吐。
【用法用量】:
用法：甲磺酸多拉司琼注射液可以100mg/30秒的速度快速静注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液）稀释至50ml输注15分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温24小时或冷藏48小时内稳定。甲磺酸多拉司琼注射液不能与其它药物混合使用，输注前后要冲洗输液通道。
推荐剂量：
1.预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐
成人：化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液；或者大多数患者可以使用固定剂量100mg，静注30秒以上。
儿童患者：2-16岁儿童患者建议在化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液，最大量不超过100mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。
甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.8mg/kg，最大量不超过100mg，在化疗前1小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。
老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。
2.预防或治疗手术后恶心和/或呕吐
成人：外科手术麻醉停止前约15分钟（预防）或刚出现恶心、呕吐时（治疗）静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液12.5mg。
儿童患者：外科手术麻醉停止15分钟或刚出现恶心、呕吐时，2-16岁儿童静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液0.35mg/kg，最大量不超过12.5mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。
甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.2mg/kg，最大量不超过100mg，在术前2小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。
老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。
【不良反应】:
化疗患者：
2265例成年患者接受甲磺酸多拉司琼注射液治疗的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液1.8mg/kg的总不良事件发生率与昂丹司琼或格拉司琼相近。患者同时接受化疗，主要是高剂量（≥50mg/m2）顺铂化疗。
表1： 化疗诱发的恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件（≥2%）
不良事件甲磺酸多拉司琼
（1.8mg/kg）
N=695昂丹司琼32mg/
格拉司琼3mg
N=356
头痛169（24.3%）73（20.5%）
腹泻86（12.4%）25（7.0%）
发热30（4.3%）18（5.1%）
疲劳
【注意事项】:
1.已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QTc间期延长的患者应慎用：包括低血钾或低血镁患者、服用后可能引起电解质异常的利尿药患者、先天性QT综合征患者、服用抗心律失常药物或可导致QT延长的其它药物的患者和高剂量蒽环类抗生素治疗累积的患者。
2.本品可能引起心电图间期的变化（PR、QTc、JT延长，QRS波增宽），变化的幅度和频率与活性代谢物的血中浓度有关，这些变化随血药浓度降低而有自限性。有些患者的间期延长达24小时或更长，间期延长可导致包括心脏传导阻滞或心律失常的心血管后果（罕见报道）。
3.有报道，1例
【儿童注意事项】:
国外在108例2-17岁接受催吐性化疗或全身麻醉手术患儿中进行了4项开放非对照药代动力学研究，静脉注射甲磺酸多拉司琼注射液0.6.1.2.1.8和2.4mg/kg，口服剂量0.6.1.2和1.8mg/kg。所有患儿对甲磺酸多拉司琼注射液有很好的耐受性，接受肿瘤化疗患儿的效果与成人一致。没有用于儿童术后恶心和呕吐的有效性研究资料。
尚无2岁以下患儿使用本品的经验。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
尚缺乏在怀孕妇女中的充分的良好对照的研究，因为动物生殖研究并不总能预测人体反应，因此怀孕期只有在确实需要时才能使用本品。
甲磺酸多拉司琼是否在人乳汁中排泄尚不清楚，由于许多药物能在人乳中排泄，所以哺乳期妇女使用本品应谨慎。
【药物相互作用】:
因为氢化多拉司琼可通过多种途径消除，多拉司琼和氢化多拉司琼与化疗或外科常用药物之间出现临床意义的药物相互作用可能性小。一般与其它药物可能的相互作用是延长QTc间期。多拉司琼与西米替丁（细胞色素P-450非选择性抑制剂）合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度升高24%，而与利福平（细胞色素P-450有效诱导剂）合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度则降低28%。
甲磺酸多拉司琼与化疗和外科使用的药物合用是安全的。与其它延长心电图间期的药物一样，患者应用延长心电图间期尤其是QTc间期的药物应谨慎。
服用呋噻米、硝苯地平、地尔硫卓、ACE抑制剂、异博定、格列本脲、普萘洛尔和各种化疗药物的患者，不影响氢化多拉司琼的清除率。当甲磺酸多拉司琼与阿替洛尔一起静注时，氢化多拉司琼的清除率降低约27%。甲磺酸多拉司琼不影响患者的麻醉恢复时间。甲磺酸多拉司琼不抑制化疗药物顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺在鼠模型的抗肿瘤活性。
【药理作用】:
1.药理作用：
甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。
在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变(PR和QTc延长；QRS增宽)，多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断5-HT3受体无关。QTc延长主要是由于QRS波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG间期延长通常在6-8小时回到基线，但有些患者可持续24小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。
在健康受试者中(N=64)，甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达5mg/kg不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。
2.毒理作用：
(1)致癌性、致突变性、生殖毒性：
24个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高（p＜0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司琼75.150或300mg/kg/天（225.450或900mg/m2/天），是体重50kg，体表面积1.46m2的成人临床推荐剂量（iv. 66.6mg/m2）的3.4.6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。
24个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推荐剂量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推荐剂量的24倍），均没有产生肿瘤。
甲磺酸多拉司琼在Ames试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规DNA合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。
雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推荐剂量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推荐剂量的36倍），对生育力和生殖能力没有影响。
(2)致畸作用
妊娠大鼠静注≤60mg/kg/天（成人推荐剂量的5.4倍）和妊娠兔静注≤20mg/kg/天（成人推荐剂量的3.2倍）的致畸研究，未发现甲磺酸多拉司琼对大鼠生育力或胎儿有损伤的迹象。然而对孕妇尚没有充分、良好的对照研究。因为动物的生殖研究不能完全准确预测人类的反应，故孕妇应在确实需要时才使用本品。
【执行标准】:
国家食品药品监督管理局标准YBH02322011
【说明书修订日期】:
核准日期：2011年10月28日
【企业名称】:
辽宁海思科制药有限公司
【企业简称】:
海思科制药
钱彦方主任医师
王泽民主任医师
朱世杰主任医师
陈衍智主任医师
李军主任医师
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