【通用名称】:
注射用贝利尤单抗
【商品名称】:
倍力腾
【英文名称】:
Belimumab powder for concentrate for solution for infusion
【汉语拼音】:
Zhusheyong Beiliyou Dankang
【成份】:
主要成份：贝利尤单抗辅料：枸橼酸一水合物、枸橼酸钠二水合物、蔗糖和聚山梨酯80
【适应症】:
本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。
【用法用量】:
本品通过静脉输液给药。应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药(见[注意事项])。本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见[注意事项]和[不良反应]）。因此，本品应在能进行相应急救处理的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前2次静脉输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。应当告知患者，接受本品治疗有发生严重或危及生命的超敏反应的潜在风险以及相关症状迟发或复发的可能性（见[注意事项]）。静脉给药方案和给药方法推荐的给药方案为10mg/kg，前3次每2周给药一次，随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情。如果治疗6个月后疾病控制无改善，应考虑中止本品治疗。本品用于静脉给药前必须复溶和稀释，输液时间至少1小时。不得通过静脉推注迅速给药。若患者发生输液反应，可减缓输液速度或中止输液。若患者发生严重超敏反应，必须立即停止本品的输液。不应将本品与其他药物同时经同一静脉给药。尚未开展评价本品与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究。静脉给药前的预防性用药建议使用本品进行静脉给药前，可考虑使用预防性用药，包括抗组胺药（联合或不联合解热镇痛药），以预防输液反应和超敏反应（见[注意事项]和[不良反应]）。配制静脉给药溶液本品用于静脉给药，以冻干粉形式包装于单次给药瓶中，应由专业医务人员使用下述无菌技术复溶和稀释。建议使用21-25号针头刺穿瓶塞进行复溶和稀释。静脉给药复溶指南：1.从冰箱取出药瓶，室温下静置10-15分钟，使药瓶升至室温。2.使用无菌注射用水复溶本品，复溶溶液浓度为每ml含80mg贝利尤单抗。使用1.5ml的无菌注射用水复溶药瓶中120mg贝利尤单抗。使用4.8ml的无菌注射用水复溶药瓶中400mg贝利尤单抗。3.无菌注射用水的水流应朝向药瓶的一侧，以尽量减少泡沫形成。复溶期间，将药瓶置于室温条件下，轻轻转动药瓶60秒，每5分钟一次，直至粉末溶解。切勿摇晃。通常在加入无菌注射用水后10-15分钟内完成复溶，但也可能长达30分钟。复溶后的溶液应避光保存。4.如果使用机械设备复溶本品，转速不应超过500rpm，且药瓶旋动时间不得超过30分钟。5.复溶完成后溶液应为乳白色、无色至淡黄色，且无颗粒。瓶内可能会有小气泡。静脉给药稀释指南：1.葡萄糖注射液与本品不相容。本品仅可使用0.9％氯化钠注射液（生理盐水）、0.45％氯化钠注射液（50％生理盐水）或乳酸林格氏注射液稀释至250ml，用于静脉输液。根据患者所需本品复溶溶液的体积，从含生理盐水、50％生理盐水或乳酸林格氏注射液的250ml输液袋或输液瓶中抽取相同体积的液体并弃去，随后将所需体积的本品复溶溶液加入至输液袋或输液瓶中，轻轻倒置输液袋或输液瓶以混合溶液。药瓶中多余的复溶溶液必须丢弃。2.给药前肉眼检查本品溶液是否有悬浮颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物或变色，请丢弃本品溶液。3.如果不立即使用本品复溶溶液，应将其避光保存，并置于2℃-8℃下冷藏。本品经生理盐水、50％生理盐水或乳酸林格氏注射液稀释后溶液，可置于2℃-8℃或室温条件下保存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。4.尚未观察到本品与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。
【不良反应】:
安全性特征总结3项注册前安慰剂对照静脉给药研究、1项安慰剂对照皮下给药研究和一项上市后安慰剂对照静脉给药研究评价了贝利尤单抗在SLE患者中的安全性。下表数据反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天给药一次接受本品10mg/kg静脉给药(1小时)，直至52周的情况（有472例患者给药至少52周），以及556例SLE患者在本品200mg皮下给药每周一次长达52周的情况。所呈现的安全性数据包括部分患者在第52周后的数据。上市后报告数据也包含在内。此外，多数患者还接受了以下一种或多种SLE伴随治疗药物：糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87％和90％的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻（接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5％，高于安慰剂组的≥1％）。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有7％和8％的患者因不良反应中止治疗。不良反应列表药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见（≥1/10）； 常见（≥1/100，＜1/10）； 偶见（≥1/1,000，＜1/100）； 罕见（≥1/10,000，＜1/1,000）； 十分罕见（＜1/10,000）； 未知（无法从现有数据推算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。下表中所列为给药后观察到的不良反应最高频率。* “超敏反应”涵盖一组术语（包括速发过敏反应），其表现症状包括低血压、血管性水肿、荨麻疹或其他皮疹、瘙痒和呼吸困难。“静脉输液或注射相关全身反应”也涵盖一组术语，其表现症状包括心动过缓、肌痛、头痛、皮疹、荨麻疹、发热、低血压、高血压、头晕和关节痛。由于在所有病例中超敏反应与静脉输液反应的体征和症状存在重叠，故无法进行区分。特定不良反应描述下文呈现数据源自静脉给药制剂临床试验（仅10mg/kg静脉给药）和皮下给药制剂临床试验的汇总。输液反应或注射相关全身反应和超敏反应：输液或注射相关全身反应和超敏反应通常见于给药当天，但在药后数日也可能发生急性超敏反应。有多种药物过敏史或严重超敏反应病史的患者，该不良反应的发生风险可能更高。输液后3天内的输液反应和超敏反应发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组分别为12％和10％，其中分别有1.2％和0.3％的患者需要永久终止治疗。感染：静脉和皮下给药研究中，感染在贝利尤单抗组和安慰剂组的总发生率均为63％。本品治疗患者中发生率≥3％且高于安慰剂组至少1％的感染包括：上呼吸道病毒感染、支气管炎和尿路细菌感染。在贝利尤单抗组和安慰剂组患者的严重感染发生率均为5％；其中严重机会感染发生率分别为0.4％和0％。本品和安慰剂组中分别有0.7％和1.5％的患者发生感染而导致治疗中止。部分感染为重度或致命感染。白细胞减少：白细胞减少的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中分别有3％和2％。精神疾病：抑郁的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中各为3％。在注册前静脉给药临床研究中，接受贝利尤单抗10mg/kg和安慰剂治疗的患者分别有1.2％（8/674）和0.4％（3/675）报告严重精神疾病事件，分别有0.6％（4/674）和0.3％（2/675）的患者报告严重抑郁。接受贝利尤单抗10mg/kg和贝利尤单抗1mg/kg治疗的受试者中各报告了1例自杀事件；安慰剂治疗患者未报告该事件。在贝利尤单抗10mg/kg静脉给药的一项随机、双盲、安慰剂对照、上市后研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有1.0％（20/2002）和0.3％（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有0.3％（7/2002）和0.1％（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为0.7％（15/2002）和0.2％（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有2.4％（48/1974）和2.0％（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。以上静脉给药研究中未排除有精神疾病史的患者。在排除有精神疾病史患者的皮下给药临床研究中，贝利尤单抗组患者有0.2％（1/556）报告了严重精神病事件，而安慰剂组患者未报告此类事件。两组均未报告与严重抑郁相关的事件或自杀事件。根据CSSRS，贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有1.3％（7/554）和0.7％（2/277）报告自杀想法或自杀行为。胃肠疾病：接受贝利尤单抗静脉输液治疗的肥胖患者（BMI30kg/m2）中，恶心、呕吐和腹泻的报告率高于安慰剂组，也高于体重正常患者（BMI≥18.5至≤30kg/m2）。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。免疫原性：中和抗体和非特异性抗药抗体（ADA）检测的敏感性受所采集样本是否存在活性药物的限制。因此，无法得知研究人群中和抗体和非特异性抗药抗体的真实存在情况。在2项全球III期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg贝利尤单抗，其中4例（0.7％）患者持续存在抗药抗体；559例患者接受1mg/kg贝利尤单抗，其中27例患者（4.8％）的抗药抗体检测结果为阳性。在全球III期研究（BEL110751和BEL110752）抗体持续阳性的受试者中，安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别有1/10（10％）、2/27（7％）和1/4（25％）的受试者在给药当日出现静脉输液反应；这些静脉输液反应均为非严重事件，严重程度为轻度至中度。少数检测出ADA的患者报告了严重/重度不良事件。ADA持续阳性受试者与ADA阴性患者的相应静脉输液反应发生率相似，后者在安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别为75/552（14％）、78/523（15％）和83/559（15％）。在接受贝利尤单抗治疗的患者中，产生抗药抗体的情况相对少见，另外由于抗药抗体阳性受试者的人数较少，故无法就免疫原性对贝利尤单抗药代动力学的影响作出定论。
【禁忌】:
已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。
【注意事项】:
本品尚未在下列患者组中进行研究，因此不推荐本品用于以下患者：-重度活动性中枢神经系统狼疮重度活动性狼疮肾炎HIV乙型肝炎或丙型肝炎感染低丙球蛋白血症（IgG
【儿童注意事项】:
尚未确定本品在未成年人群(年龄小于18岁)中的安全性和有效性。尚无相关数据。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
育龄期女性和女性避孕 有生育能力的女性应在本品治疗期间和结束治疗后至少4个月采取有效避孕措施。妊娠期用药妊娠女性应用本品的数据有限(见[药理毒理] )。妊娠期间不应使用本品，除非经证明对胎儿的潜在获益大于风险。哺乳期用药尚不清楚本品是否可分泌至人乳或摄入后是否可全身吸收。由于母体抗体(IgG) 可分泌至乳汁中，因此应在综合考虑母乳喂养对婴儿的获益以及母亲接受治疗的获益后，再决定是否中止母乳喂养或者中止本品治疗(见[药理毒理] )。生育力目前没有本品对人类生育力影响的数据(见[药理毒理] )。
【老人注意事项】:
本品的临床研究中未纳入足够数量的≥65岁受试者以确定其与年轻受试者的临床反应是否不同。老年患者应慎用本品。
【药物相互作用】:
尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低CYP活性的风险。如果患者正在接受治疗指数狭窄的CYP底物类药物治疗，在开始或停止使用本品时，应考虑监测治疗，以便针对个体调整给药剂量（如华法林）。在SLE患者的临床试验中，本品与其他药物合并用药，包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯）、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类）和非甾体类抗炎药物（NSAID），没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响（见[药代动力学]）。
【药理作用】:
药理作用贝利尤单抗是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子蛋白(BLyS,也称为BAFF和TNFSF13B)的特异性人lgG1λ单克隆抗体，可阻断可溶性BLyS (一种B细胞存活因子)与其B细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制B细胞(包括自体反应性B细胞)的存活，抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。毒理研究生殖毒性妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天，妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg（以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍），最长达21周，未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。给药相关毒性可见母体不成熟和成熟B细胞计数下降，胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平减少。治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药，大约1年后B细胞数量恢复，幼猴在3月龄时恢复；胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴，其IgM水平在6月龄时恢复。贝利尤单抗可透过胎盘，GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。
【贮藏】:
未开封药瓶冰箱内冷藏（2°C~8°C）保存。请勿冻存，置于原包装内避光贮藏，有效期为60个月复溶溶液采用注射用水复溶后，如果不立即使用复溶后溶液，应避光保存，并在2°C~8°C冰箱中储存。本品从复溶到完全输液的总时间不应超过8小时。复溶并稀释后的溶液以0.9％（9mg/ml）氯化钠注射液，0.45％（4.5mg/ml）氯化钠注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀释后的本品溶液，应在2°C~8°C或室温（15°C~25°C）条件下储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。
【包装规格】:
120mg：玻璃瓶（5ml）装，1瓶/盒400mg：玻璃瓶（20ml）装，1瓶/盒
【执行标准】:
执行标准】进口药品注册标准：JS20180026
【企业名称】:
GlaxoSmithKlineManufacturingSPA.
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
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北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院