阿达木单抗注射液(修美乐)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 阿达木单抗注射液

【商品名称】: 修美乐

【英文名称】: Adakimumab Solution for injection

【汉语拼音】: Adamu Dankang Zhusheye

【成份】: 活性成分：阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。分子量：148,108±8Da 辅料：甘露醇、柠檬酸一水合物、柠檬酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、氯化钠、聚山梨醇80、氢氧化钠、注射用水。

【性状】: 本品为预填充于带有笔套的注射器中的澄明液体。

【适应症】: 类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改变病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体机能。强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。银屑病本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

【用法用量】: 本品的治疗应在具有类风湿关节炎、强直性脊柱炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后，可以自行注射给药。成人类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况，请参见[注意事项]和[药理毒理]部分。在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。中断给药如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与安全性。强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。对于所有上述的适应证，已有数据表明通常在治疗 12周内可获得临床应答，对在该治期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。老年患者无需进行剂量调整。肝和/或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。

【不良反应】: 临床研究以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据对7757名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者。关键的研究包含了接受本品治疗的5056名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3068名患者。在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9％和5.7％。安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnson syndrome）等报告。在表1中，按照人体器官分类和频率（非常常见≥1/10；常见≥1/100至

【禁忌】: 对于本品或制剂中其它成分过敏者。活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见[注意事项]部分）。中度到重度心力衰竭患者（NYHA分类 III/IV 级）（参见[注意事项]部分）。

【注意事项】: 感染使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损会增加感染发生的风险。在使用本品之前、期间及使用后。必须严密监测患者是否出现感染。包括结核，由于阿达木单抗的清除需要5个月，因此在这个阶段中应持续进行检测。无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病如组织胞浆菌病，球孢子菌病或芽生菌病，高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估。治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者。医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应该慎重。严重感染：临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险，包括由细菌、分支杆菌，慢侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。在临床试验中发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血，也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告。结核：在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告，值得注意的是，在绝大多数报告中，所出现的结核均属于肺外型，即播散性。在进行本品治疗前，必须对所有患者进行活动性和非活动性（潜伏性）结核感染的评估。在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以及以往与活动性结核患者的接触史，和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验，即结核菌素皮试以及X线胸片检查，应该符合当地的防治指南。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方师生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗（参见[禁忌]部分）。在下述的条件下，医生必须仔细权衡治疗的利弊。如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为非活动性或潜伏性结核，在使用本品药物进行治疗前，必须根据当地治疗措施对潜伏性结核进行适当的结核预防治疗。对于那些具有多个或显著结核感染危险因素，但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足疗程治疗的患者，在进行本品治疗前，应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗，使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。如果在本品治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征/症状（例如，持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡）应该建议患者立即就诊。其它机会感染在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染。由于此类感染在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果。对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病（有或无伴随休克）等征兆或症状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即停止使用本品。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。乙型肝炎再激活接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂剂（包括本品）治疗慢性乙型肝炎病毒携带者（即表面抗原阳性），曾经报道过出现乙型肝炎的再激活。一些病例已出现危及患者生命的结果。在接受本品治疗之前，患者应进行HBV感染检测对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者，建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者，应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状。目前，尚无乙型肝炎病毒携带者接受抗病毒和TNF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料。如果患者出现乙型肝炎再激活，应该停止本品的治疗，并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。神经系统从临床症状和/或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神经系统脱鞘病变的发生和恶化，包括多发性硬化和视神经炎、外周脱鞘病变包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期患有中枢及外周神经系统脱鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。过敏反应在临床研究阶段，罕有本品造成患者严重过敏反应的报告，因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在获得上市批准后，收到过因使用本品造成的严重过敏反应包括过敏的报道。如果患者出现了过敏或其它的严重过敏反应，应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。免疫抑制在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变Ｔ细胞、Ｂ细胞、NK（自然杀伤）细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。恶性疾病和异常淋巴细胞增生在TNF拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受TNF拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变（包括淋巴瘤），但是发生率很低。上市后有接受TNF拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道。对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者，出现淋巴瘤和白血病的机会增加，上述情况使风险评估变得复杂。根据目前所知，尚不能排除接受TNF拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险。包括本品在内的上市后监测发现，一些接受TNF拮抗剂治疗（治疗开始时≤18岁）的儿童、青少年和年轻的成年人（最多22岁）中出现了某些致命的恶性肿瘤，约有一半为淋巴瘤。其它表现为各种不同的恶性肿瘤，包括罕见的免疫抑制相关的恶性肿瘤。尚不能排除接受TNF拮抗剂的儿童、青少年出现恶性病变的风险。上市后，有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应很罕见。这种罕见型的T细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤治疗克罗恩病时，在一些年轻的成年患者出现一些肝脾T细胞淋巴瘤。所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾γ细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的。（参见[不良反应]部分）目前，还没有对恶性病变患者采用本品治疗，或对已经出现恶性疾病的患者继续进行本品治疗的研究。因此，对此类患者进行本品治疗时应多加考虑（参见[不良反应]部分）。对于所有患者，特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗，或者银屑病光化学治疗的患者，应该在进行本品治疗前检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌。在接受TNF-拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中有黑色素瘤和梅克尔细胞癌的报告（参见[不良反应]部分）。在一项探索性临床研究中，对另一种TNF拮抗剂-英夫利西单抗进行了评估，结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比，患有严重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出现恶性病变，而这些病变大多发生在肺部或头颈部。而所有的患者均具有重度吸烟史。因此，当对COPD患者使用TNF拮抗剂时应该加以小心，并且大量吸烟可能会造成患者恶性病变几率增加。根据现有数据，尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者（比如，长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者），或已有不典型增生或结肠癌病史的患者，均应该在给药前以及整个病程期间，定期进行不典型增生的筛查，评估内容可根据当地治疗指南，至少应包括结肠镜检查和组织活检。血液学反应在使用TNF拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统的不良反应，其实包括具有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）。如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。疫苗接种在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年风湿关节炎受试者中，具有与标准23价肺炎球菌多糖疫苗，以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚未在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿，不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射本品后5个月内对婴儿接种活疫苗。充血性心力衰竭在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心衰恶化的病例。对于那些患者有轻度心衰（NYHA分类Ⅰ/Ⅱ）的患者，在使用本品时应当加以小心。中的心衰（参加[禁忌]部分）是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心衰的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。自身免疫过程本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征得症状，并且双链DNA抗体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见[不良反应]部分）。同时使用抗风湿药物和TNF拮抗剂在同时使用阿那白滞素和其他TNF拮抗剂---依那西普（etanercept）的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用（参见[药物相互作用]部分）。不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素和阿巴他塞）或其他TNF－拮抗剂，因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险（参见[药物相互作用]部分）。手术关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限，在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术经验也很有限。小肠梗阻对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现在的数据表明本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。老年人群接受本品治疗的65岁以上的患者（3.7％）发生严重感染的频率高于65岁以下的患者（1.4％）。其中一些还会出现致命的后果。因此，老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。对驾驶和操作机器能力的影啦本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳儿（参见[不良反应]部分）。

【儿童注意事项】: 目前尚未评估在儿童患者中使用本品的安全性和有效性。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠风险总结从本品妊娠登记库获得的临床数据很有限。不包括失访患者，来自登记库的数据报告显示在孕早期使用阿达木单抗的患有类风湿关节炎（RA）的孕妇发生重大出生缺陷的比率为5.6％，疾病匹配对照组和非疾病对照组的重大出生缺陷的发生率分别为7.8％和5.5％。在妊娠晚期阿达木单抗可透过胎盘，可能影响子宫内暴露的婴儿的免疫应答（参见[注意事项]部分）。在食蟹猴中进行的一项胚胎-胎儿围产期发育研究中，在器官形成和随后的妊娠期间（妊娠第20天至97天）静脉内注射阿达木单抗，所给予的剂量可产生最高达约373倍于人最大推荐剂量（MRHD），即40mg皮下注射，不联合甲氨蝶呤，所产生的暴露量（基于母体静脉注射剂量最高达100mg/kg/周的AUC）。阿达木单抗没有引起对胎儿的损伤或畸形。目前尚不知晓在特定人群中的重大出生缺陷和流产的估计背景风险。临床注意事项胎儿/新生儿不良反应随着妊娠的进展，单克隆抗体逐渐增加透过胎盘传递，妊娠晚期转移的量最大。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿，在给予活疫苗或减毒活疫苗之前，应考虑其风险和获益。数据人源数据在一项于2004年至2013年在美国和加拿大进行的前瞻性妊娠暴露登记队列研究中，共入组了74名至少在孕早期接受阿达木单抗治疗的女性RA患者，80名未接受阿达木单抗治疗的女性RA患者，以及218名未患RA的女性（非疾病对照）。不包括失访患者，在阿达木单抗暴露的妊娠组（N=72）、疾病匹配对照组（N=77）和非疾病对照组（N=201）的重大出生缺陷发生率分别为5.6％、7.8％和5.5％。但是，这项研究并不能得出没有任何风险的结论，因为其研究方法存在样本量小和非随机研究设计的局限性。该研究的克罗恩病部分目前处于随访阶段，正在进行数据分析。在使用本品治疗的10例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的临床研究中，测定了母亲血清和脐带血（N=10）中以及出生日的婴儿血清（N=8）中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的本品于分娩前第1和第56天之间给予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一个病例外的所有病例中，阿达木单抗在脐带血的水平高于在母亲血清的水平，表明阿达木单抗可穿过胎盘。另外，有一名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为：第6周（1.94μg/mL）、第7周（1.31μg/mL）、第8周（0.93μg/mL）和第11周（0.53μg/mL），这表明在子宫内暴露的婴儿在出生后至少3个月内仍可以在血清中检测到阿达木单抗。哺乳风险总结在已发表的文献中只有有限的病例报告显示母乳中存在阿达木单抗，在婴儿中剂量为母亲血清水平的0.1％至1％。没有关于阿达木单抗对母乳喂养的婴儿的不良反应的报告，并且阿达木单抗对乳汁生成没有影响。目前尚不确定阿达木单抗是否可以泌入母乳，或者人体摄入后是否会被吸收。但是，由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白，因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。生育力尚无本品对生育力影响的临床前数据。具有生育能力的女性，采取避孕措施。建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法，避免妊娠，并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月。

【老人注意事项】: 参见[用法用量]及[注意事项]。

【药物相互作用】: 甲氨蝶呤在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比，本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率，但根据目前证据，并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。生物制剂不推荐本品和阿那白滞素联合用药（参见[注意事项]部分）。不推荐本品和阿巴西普联合用药（参见[注意事项]部分）。在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种TNF拮抗剂治疗的RA患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它TNF拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。活疫苗避免本品与活疫苗同时使用（参见[注意事项]部分）。细胞色素P450底物在慢性炎症过程中升高的细胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者，自开始或停止本品治疗，建议监测治疗效果（如华法林）或药物浓度（如环孢菌素或茶碱），并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。药物配伍由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

【药理作用】: 药理作用阿达木单抗可以与TNF特异性结合，通过阻断TNF与p55和p75 细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半数抑制浓度为0.1~0.2nM）。毒性研究遗传毒性：单剂量毒性研究、重复剂量毒性研究以及遗传毒性研究均没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。生殖毒性：在短尾猴胚胎－胎仔发育/围产期发育毒性研究中，阿达木单抗剂量达到30和100mg/kg/周（每组9~17只猴）时，没有对胎仔造成危害。

【贮藏】: 本品应存放于儿童不能接触到的地方。运输过程中：冷藏储存（2-8℃），注射器应保存在包装盒内，不能进行冷冻。患者使用时：通常情况下冷藏储存（2-8℃）。如有特殊需要，可在常温（≤25℃C）条件下储存14天，须避光保存，且不可再返回冷藏储存（2~8℃）。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。

【规格】: (40毫克/0.4毫升预填充式注射笔)x1支

【包装规格】: 在发泡包装内含有一支预充式注射笔，附一个酒精棉擦。该项填充式注射笔为带有笔套的预填充式注射器。包装规格：1）1支/盒 2）2支/盒

【有效期】: 24个月

【批准文号】: 国药准字SJ20181019

【企业名称】: VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG

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