奥拉帕利片(利普卓)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 奥拉帕利片

【商品名称】: 利普卓

【英文名称】: Olaparib Tablets

【汉语拼音】: Aolapoli pian

【成份】: 本品活性成分为奥拉帕利化学名称：4－（3－{[4（环丙基羰基）哌嗪－1－基]羰基｝4－氟苯基）酞嗪－1（2H）－酮分子式：C24H23FN4O3分子量：434．46

【性状】: 本品为薄膜衣片150mg：绿色至绿／灰色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP150”，另一面空白。100mg：黄色至深黄色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP100，另一面空白。

【适应症】: 本品适用于：携带胚系或体细胞 BRCA 突变的（gBRCAm 或 sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

【用法用量】: 本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。BRCA 突变检测在不同研究中已使用当地或中心实验室通过血液和/或肿瘤样本得到的 BRCA1/2 突变检测结果。根据所采用的检测方法以及国际分类共识，已将 BRCA1/2 突变归类为有害/疑似有害或致病/可能致病。在开始使用奥拉帕利用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗之前，必须采用经国家药监局批准的检测方法，确认患者存在有害或疑似有害的胚系和/或体细胞 BRCA1/2 突变。在使用奥拉帕利对含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行维持治疗之前，无需进行 BRCA1/2 突变检测。推荐剂量本品有 150 mg 和 100 mg 规格。推荐剂量为 300 mg（2 片 150 mg 片剂），每日 2 次，相当于每日总剂量为 600 mg。100 mg 片剂用于剂量减少时使用。患者应在含铂化疗结束后的 8 周内开始本品治疗。疗程BRCA 突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗:BRCA1/2 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成 2 年治疗。2 年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过 2 年。铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗:对于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，持续治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。给药方法口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。本品在进餐或空腹时均可服用。漏服如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。剂量调整针对不良事件为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，推荐剂量减至 250 mg（1 片 150 mg 片剂，1 片 100 mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 500 mg）。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至 200 mg（2 片 100 mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 400 mg）。合并使用细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂在使用本品时，不推荐合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 100 mg（1 片 100 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 200 mg）。如果必须合并使用中效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 150 mg（1 片 150 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 300 mg）（见[注意事项]和[药物相互作用]）。特殊人群用药肾功能损害:轻度肾功能损害（肌酐清除率 51-80 mL/min）的患者可使用本品，且无需调整剂量；对于中度肾功能损害（肌酐清除率 31-50 mL/min）的患者，本品的推荐剂量为 200 mg（2 片 100 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 400 mg）；尚无本品用于重度肾功能损害或终末期肾病患者（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见[药代动力学]）。肝功能损害：轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B）患者可使用本品，无需调整剂量（见[药代动力学]）。尚无本品用于重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者的安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见[药代动力学]）。儿童或青少年：尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，不推荐儿科患者用药。老年人（＞65 岁）：老年患者无需调整起始剂量。针对 75 岁及以上患者的临床数据有限。

【不良反应】: 由于临床试整多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与和药物在俗床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践观察到的发生率。卵巢癌的维持治疗以下不良反应报告来自在948名卵巢癌患者中进行的关键临床试验(591名接受奧拉帕利，357 名接受安慰剂)。上述所有临床试验中奧拉帕利的安全性特征均一致。BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗SOL0-I在SOLO-1研究中，评估了奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者一线含铂化疗后维持治疗的安全性。该研究是一项安慰剂对照、双盲研究，纳入了390名患者接受奧拉帕利300 mgBID (n=260) 或安慰剂(n=130) 治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。接受奥拉帕利治疗的患者治疗中位持续时间为25个月，接受安慰剂的患者为14个月。接受奧拉帕利治疗的患者中，52％因任一级别不良反应中断治疗，而安慰剂组为17％;接受奥拉帕利治疗的患者中，28％因不良反应减少剂量，而安慰剂组为3％。导致治疗中断或奥拉帕利剂量减少的最常见不良反应包括贫血(23％) 、恶心(14％) 和呕吐(10％)。接受奥拉帕利治疗的患者中，12％囚不良反应终止治疗，而安慰剂组为2％。导致奥拉帕利终止治疗的最常见不良反应是疲乏(3.1％) 、贫血(2.3％)和恶心(2.3％) 。表1汇总了SOL0-1接受奥拉帕利治疗的患者中，≥10％患者出现的不良反应。表2列出.SOL0-1接受奥拉帕利治疗的患者中，至少25％的患者出现的实验室检查异常。复发性卵巢癌维持治疗SOLO-2在SOLO-2研究中，评估了本品用于铂敏感gBRCAm卵巢癌患者维持治疗的安全性。该研究是一项安慰剂对照、双盲研究，其中294名患者接受本品300 mg (2x150 mg片剂)每日2次(n=195)或安慰剂片剂每日2次(n=99) ，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。接受本品治疗的患者其研究治疗中位持续时间为19.4 个月，接受安慰剂的患者为5.6 个月。接受本品治疗的患者中，因任一级别不良反应导致治疗中断的患者占45％，而安慰剂组为18％;因不良反应需减量的患者占27％，而安慰剂组为3％。导致本品治疗中断或减量的最常见不良反应包括贫血(22％) 、中性粒细胞减少症(9％)和疲乏/乏力(8％)。接受本品治疗的患者中，导致停药的患者占11％，而安慰剂组为2％。表3汇总了SOLO-2接受本品治疗的患者中，至少20％的患者出现的不良反应。表4列出SOLO-2接受本品治疗的患者中，至少25％的患者出现的实验室检查异常。表3SOLO-2中的不良反应(≥20％接受奥拉帕利片治疗的患者)此外，SOLO-2 中奧拉帕利治疗组，

【禁忌】: 对药物活性成分或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

【注意事项】: 血液学毒性在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性, 包括轻度或中度（CTCAE 1 级或 2 级）贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至 ≤ CTCAE 1 级）, 患者不应开始本品治疗。在治疗最初的 12 个月内, 推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见[不良反应]）。如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断 4 周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病在临床研究（包括长期生存随访）中，接受本品单药治疗的患者中骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（ MDS/AML ）的发生率

【儿童注意事项】: 尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，因此本品不适用于儿科患者用药。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 避孕育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验治疗期间和本品末次给药后6个用，育龄期女性必须采取有效的避孕措施（见[注意事项]）。不排除奥拉帕利可能通使醇诱导降低CYP2C9底物的暴露量，激素避孕药与奥拉帕利合并用药时可能降低其疗敉因此，治疗期间应考虑采取其他非激素避孕药的避孕措施，并定期进行妊娠试验（见［药物相互作用]）。基于本品遗传毒性和动物生殖毒性研究，建议男性患者（其配偶为育龄期女性或妊娠期女性）在治疗期间以及奥拉帕利最后一次给药后3个月内应使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见[注意事项]）。妊娠动物研究显示本品具有生殖毒性，包括大鼠试验中，母体全身暴露低于治疗剂量下人体的暴露量时，本品有严重致畸作用并对胚胎－胎仔的生存期产生影响（见[药理毒理]）。尚无孕妇使用奥拉帕利的数据，但是基于奥拉帕利的作用机制，治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠的避孕措施的育龄期女性不得使用奥拉帕利片。哺乳尚未开展奥拉帕利分泌至乳汁的动物研究。尚不清楚奥拉帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议奥拉帕利片治疗期间和最后一次给药后1个月内停止哺乳（参见[禁忌]）。生育力尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，研究药物对受孕无影响，但是对胚胎－胎仔的生存有不良作用（参见[药理毒理]）。

【老人注意事项】: 在入选687名晚期实体瘤患者接受奥拉帕利片剂300mg每日2次，作为单药治疗的临床研究中，146名（21％）患者年龄≥65岁，包括29（4％）者年龄≥75岁，没有患者年龄≥85岁。在年轻患者与老年患者之间，接受奥拉帕利治疗的安全性和有效性数据无显著差异。

【药物相互作用】: 药效学相互作用：本品与其他抗肿瘤药物（包括损伤DNA的药物）合并使用的临床研究显示骨髓抑制毒性程度增强和时间延长。推荐的单药治疗剂量不适用于其与具有骨髓抑制的抗肿瘤药物的合并使用。尚未实施奥拉帕利与疫苗或免疫抑制剂联合用药的研究。因此，上述药物与奥拉帕利片联合用药时应谨慎，并密切监测患者。药代动力学相互作用：体外研究证实奥拉帕利是CYP3A的抑制剂和诱导剂，也是CYP2B6的诱导剂。预测奥拉帕利在人体中是弱CYP3A抑制剂。体外研究也表明奥拉帕利是尿苷二磷酸葡醛酰转移酶（UGT）1A1、乳腺癌抗性蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、有机阳离子转运蛋白（OCT）1、OCT2、有机阴离子转运蛋白（OAT）3、多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE）1和MATE2K的抑制剂。这些发现的临床相关性未知。在体外研究中，奥拉帕利是外排性转运体P-糖蛋白（P-gp）的底物，并且会抑制P-gp。奥拉帕利诱导P-gp的可能性尚未评估。可能升高奥拉帕利血浆浓度的药物：奥拉帕利主要由CYP3A代谢。在患者（n=57）中，合并使用伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）可使奥拉帕利AUC升高170％。预测中效CYP3A抑制剂氟康唑使奥拉帕利血浆浓度与时间曲线下面积（AUC）升高121％。避免合并使用强效CYP3A抑制剂，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮（nefazodone）、泊沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波西普韦（boceprevir）、特拉匹韦或中效CYPA抑制剂如安瑞那韦（amprenavir）、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦/利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦（fosamprenavir）、伊马替尼、维拉帕米。如果必须合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则奥拉帕利剂量应减量。奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有CYP3A抑制剂。可能降低奥拉帕利血浆浓度的药物：在患者（n=22）中，合并使用利福平（一种强效CYP3A诱导剂）可使奥拉帕利AUC降低87％。预测中效CYP3A诱导剂使奥拉帕利AUC降低约60％。避免合并使用强效CYP3A诱导剂，如苯妥英、利福平、卡马西平和圣·约翰草）或中效CYP3A4诱导剂，如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼（modafinil）和萘夫西林。如果无法避免使用中效CYP3A诱导剂，则奥拉帕利疗效可能降低。

【药理作用】: 药理作用奥拉帕利是一种聚 ADP 核糖聚合酶（PARP，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3）抑制剂。PARP 酶参与正常的细胞功能，如 DNA 转录和 DNA 修复。试`验结果显示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在 BRCA 相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷或者非 BRCA 相关的、铂类化疗应答相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及 PARP 酶活性抑制以及 PARP-DNA 复合物形成增加，从而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。遗传毒性：奥/拉帕利 Ames 试验结果为阴性，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓`微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。生殖毒性：在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前 14 天至妊娠第 6 天经口给予奥拉帕利，剂量高达 15 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24 h]的 7％）时，对交配和生育力未见影响，但可引起着床后流产增加。在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达 40 mg/kg/天（全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24 h]的 5％），给药时间至少 70 天时，奥拉帕利对大鼠^交配和生育力未见影响。在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕利 0.05 和 0.5 mg/kg/天。给药剂量为 0.5 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量人体暴露量[AUC0-24 h]的 0.18％）时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增加和眼（无眼、小眼）、椎骨/肋骨（额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、颅骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）严重畸形。其他异常或变异包括骨化不全或缺失（椎骨/胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为 0.05 mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输卵管异常的发生率较低。致癌性：尚未进行相关研究。

【贮藏】: 30℃以下保存。

【规格】: 150mg*56片

【包装规格】: 铝－铝泡罩包装，每盒56片（7板）铝－铝泡罩包装，每盒112片（14板）

【有效期】: 36个月

【执行标准】: 执行标准】进口药品注册标准：JX20180119

【批准文号】: 注册证号H20180049

【企业名称】: AbbVieLimited

奥拉帕利片(利普卓) 举报/反馈