吉非替尼片(科愈新)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 吉非替尼片

【商品名称】: 科愈新

【英文名称】: Gefitlnib Tablets

【汉语拼音】: Jifeitini Pian

【成份】: 本品主要成份为吉非替尼。化学名称: N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺分子式: C22H24CIFN4O3 分子最: 446.90 辅料:乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）、薄膜包衣预混剂（胃溶型）组成为：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

【性状】: 本品为薄膜衣片，除去包衣呈白色或类白色。

【适应症】: 本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见[注意事项] )。

【用法用量】: 吉非替尼的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天):肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重;NCI CTCAE 2级或2级以上的ALT或AST升高;NCI CTCAE 3级或3级以上的腹泻; 出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎);NCI CTCAE 3级或3级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至NCI CTCAE 1级后，可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。以下情况需永久终止吉非替尼治疗(见[注意事项] ):，确诊间质性肺疾病(ILD);重度肝损伤;胃肠穿孔; 角膜溃疡性角膜炎;药物相互作用剂量调整CYP3A4强诱导剂如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg,中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药(见I 药物相互作用]、, 药代动力学L)。 CYP3A4抑制剂强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应(见I药物相互作用] )。肝功能损伤肝硬化所致中度至重度肝功能损伤(Child Pugh B或C)的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高(见[药代动力学1、I注意事项] )。肾功能损伤肌酐清除率> 20ml/分的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率≤20ml/分的患者的数据有限，因此，这些患者用药时应谨慎(见I药代动力学}。

【不良反应】: 安全性特征概述来自ISEL、INTEREST和IPASS三项川期临床试验(包括2462例接受吉非替尼250mg每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集中，最常见(发生率20％以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10％的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所(NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3％。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，1.3％患者发生ILD或类似ILD的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤维化)，其中，0.7％为3级或更高级，3例为致死性不良反应。这些研究中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需留体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。不良事件列表表1给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于川期临床试验ISELSINTEREST和IPASS的汇总数据集中报告的相。应不良事件的发生率。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为:十分常见:10％常见:1％且

【禁忌】: 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

【注意事项】: 当考虑吉非替尼用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。确定具有EGFR基因敏感突变的患者推荐吉非替尼治疗。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定，可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病观察到接受吉非替尼治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见不良反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断吉非替尼治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受吉非替尼或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的吉非替尼还是化疗)吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％，距非小细胞肺癌诊断时间较短(

【儿童注意事项】: 目前尚无吉非替尼用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠期使用目前尚无吉非替尼用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受吉非替尼治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。目前尚无吉非替尼用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。

【老人注意事项】: 临床试验中在65岁及以上患者和65岁以下患者间未观察到整体安全性差异。尚无充足信息评估年龄较大和较小患者间的有效性差异。无需根据患者年龄调整剂量。见[用法用量)。

【药物相互作用】: 对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P- 450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别:影响吉非替尼的药物已证明的相互作用:抑制CYP3A4的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。升高胃pH值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持续升高胃pH至≥5的雷尼替丁台用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83％。理论，上可能有相互作用的药物其他CYP3A4诱导剂诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用通过CYP2D6代谢的药物在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的羅露量升高35％，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。理论上可能有相互作用的药物华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变(见注意事项])。长春瑞滨在1I期临床研究中，将吉非替尼与长春瑞滨同时服用，显示吉非替尼可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少作用。

【药理作用】: 药理作用表皮生k因子受体(EGFH)在if常细胞和肿痛细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小组胞肺癌细胞中的GFR突变(外显f 19缺失和外显子21 L858R突变)可保进肿瘤细胞生长，抑制细胞调广，增加血管生成因子的产生，以及促进肿擂转移。吉非替尼是野生型和某些突变型FGF R的可逆性抑制剂，可抑制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制F游信号传导，阻止EGF R依赖的细胞增殖。吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲相力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制IGF和PDGF介导的信号传导;尚不明确吉非情尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。人多数敏感性ECF R激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括: EGFR 1790M突变，旁路信号传导(例如HER2和ME「基因扩增和PIK3CA突变)。在约60％的病例中，耐药性与1790M突变相关。也有5-10％的病例报告表型转换为小细胞肺癌。毒理研究遗传毒性:吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:任一项专的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂量≥120mg/m(按体表面积剂量计，与临床用药剂留相当)时，可见发情系乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。在大鼠好娠及分娩期闲经门给了吉非替尼20mg/kg/H(按体表面积剂量计，为临床用:药剂量的0.7倍)，幼国存活率降低。在动物生纳毒性试验中，”器官形成期到离乳经口给予低F临床用药剂量的吉非替尼可引起肚胎毒性和新生动物死亡。外振大鼠从然官形成期到离乳给了吉非替尼5mg/kg.存活新生鼠减少:剂显120m1g/kg(按体表面积剂量计，与临床剂瞿大致相当)时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。免给予吉非替尼20mg/kg/8(240mg/m,按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重降低。大鼠单次经口给予吉非替尼5mg/kg(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼可透过胎盘;吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。致癌性:在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为270mg/m/日(自第22周开始由375mg/m2/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)时,雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为60mg/m2/日(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的0.4倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

【贮藏】: 30℃以下保存。

【规格】: 0.25g*10片

【包装规格】: PVC/铝箔泡罩包装。10片/板×1板/袋×1袋/盒。

【有效期】: 36个月。

【执行标准】: 执行标准】国家药品监督管理局标准YBH02712019

【批准文号】: 国药准字H20193362

【企业名称】: 湖南科伦制药有限公司

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