【通用名称】:
来迪派韦索磷布韦片
【商品名称】:
夏帆宁
【英文名称】:
Ledipasvir and Sofosbuvir Tablets
【汉语拼音】:
Laidipaiweisuolinbuwei Pian
【成份】:
本品为复方制剂，其组份为：每片含 90 mg 来迪派韦和 400 mg 索磷布韦。索磷布韦化学名称：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯化学结构式：分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45来迪派韦化学名称：氨基甲酸，N-[(1 S)-1-[[(6 S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3 S,4 S)-2-[(2 S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1 H-苯并咪唑-6-基]-9 H-芴-2-基]-1 H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-, 甲酯与 2-丙酮 (1:1) 的复合物（LDV-AS）化学结构式：分子式：C52H60F2N8O7分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）
【性状】:
本品为橙色薄膜衣片。除去包衣后显类白色。该片剂为菱形，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7985”
【适应症】:
本品适用于治疗成人和 12 至 < 18 岁青少年的慢性丙型肝炎病毒 (HCV)感染 （参见[用法用量]、[注意事项]和[药理毒理]）。关于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异性活性，参见[注意事项]和[药理毒理]。
【用法用量】:
本品的治疗应由在慢性 HCV 感染患者治疗方面有丰富经验的医生发起并监测。剂量 成人和 12 至 < 18 岁的青少年 本品推荐剂量为每次一片，每日一次，随食物或不随食物服用（参见[药代动力学]）。在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现异常而被停用后，可以尝试以每天 600 mg 的剂量重新开始给予利巴韦林，并进一步增加剂量至每天 800 mg。但是并不建议将利巴韦林增加到最初分配剂量（每天 1,000 mg 至 1,200 mg）。年龄 < 12 岁的儿童人群 尚未确定来迪派韦索磷布韦片在 < 12 岁的儿童患者中的安全性和有效性。漏服剂量 应对患者作出如下指示: 如果在服药后 5 小时内呕吐，则应补服一粒药片。 如果在给药超过 5 小时之后出现呕吐，则无需补服（参见[药理毒理]）。 如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后 18 小时内，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过 18 小时，则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次服药。应指示患者不得服用两倍剂量。老年人 对于老年患者，无需调整剂量（参见[药代动力学]）。肾功能损害 对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）或需要血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性（参见[药代动力学]）。肝功能损害 对于轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte [CPT] 分级为 A、B 或 C）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量（参见[药代动力学]）。 尚未确定 来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效（参见[药理毒理]）。给药方法 供口服。 应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用。鉴于味苦，所以建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（参见[药代动力学]）。
【不良反应】:
海外研究的成人安全性特征总结来迪派韦索磷布韦片的安全性评估基于三项海外3期临床研究(ION-3、ION-1和ION-2) 的汇总数据，这三项海外研究分别包括接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片给药的215、539和326名患者;以及分别接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片 利巴韦林联合治疗的216、 328和328名患者。这些研究并未包含任何未接受来迪派韦索磷布韦片给药的对照组。进一步的数据包括一项在155名肝硬化患者中进行的来迪派韦索磷布韦片(12周)和安慰剂的安全性双盲比较(参见[药理毒理] )。接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片的患者中因不良事件永久停止治疗的患者比例分别为0％、
【禁忌】:
对活性成分或以下列出的任一赋形剂出现超敏反应： 片芯：共聚维酮、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。 薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、FD&C 黄色 #6/日落黄 FCF 铝色淀。 合用瑞舒伐他汀（参见[药物相互作用]）。 与强效 P-gp 诱导剂合用 肠内强效 P-糖蛋白 (P-gp) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，并可能导致来迪派韦索磷布韦片失去疗效（参见[药物相互作用]）。
【注意事项】:
本品不得与含有索磷布韦的其他药品合用。基因型特异性活性 关于不同 HCV 基因型的推荐治疗方案, 参见用法用量。关于基因型特异性病毒学和临床活性, 参见[药理毒理]。 支持在感染基因型 3 HCV 的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限。尚未研究含来迪派韦索磷布韦片 利巴韦林的 12 周给药方案相比索磷布韦 利巴韦林的 24 周给药方案的相对疗效。对于所有接受过治疗的基因型 3 患者以及未接受过治疗的基因型 3 肝硬化患者, 建议进行 24 周的保守治疗。在基因型 3 感染患者中，仅应考虑在以下患者中使用来迪派韦索磷布韦片（总是与利巴韦林联用）：被认为有较高临床疾病进展风险以及尚无替代治疗选择的患者。 支持在感染 HCV 基因型 6 的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限（参见[药理毒理]）。 重度心动过缓和心脏传导阻滞 曾观察到来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的药物）出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例。尚未确定机制。 在索磷布韦加直接作用抗病毒 (DAA) 药物的整个临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。因为可能危及生命，因此仅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者使用胺碘酮。 对于还在服用 β 受体阻滞剂的患者或有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。 如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始来迪派韦索磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。 应在适当的临床环境中对确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者进行 48 小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初 2 周内应每天在门诊或自行进行心率监测。 由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始来迪派韦索磷布韦片治疗的患者，也要进行适当监测。 另外，还应提醒所有接受来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或者不加其他降低心率的药物）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们如果出现此类症状马上就医。 对先前暴露于 HCV 直接作用抗病毒药物的患者的治疗 在来迪派韦索磷布韦片治疗失败的患者中，大多数病例中发现了大幅降低对来迪派韦敏感性的 NS5A 耐药性突变选择（参见药理学）。有限的数据表明，此类 NS5A 突变在长期随访期间不会恢复。目前尚无数据支持对来迪派韦/索磷布韦治疗失败的患者使用含 NS5A 抑制剂的后续治疗方案进行再治疗的疗效。 同样目前尚无数据支持 NS3/4A 蛋白酶抑制剂对接受过含 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的既往治疗失败的患者的有效性。这些患者可能因此依赖于其他类型药物来清除 HCV 感染。因此，对于后续再治疗选择不确定的患者应考虑更长期的治疗。肾功能损害 对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）或需要血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性。对于肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 的患者，当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见[药代动力学]）。 失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人尚未研究来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型 5 和基因型 6 HCV 感染患者中的疗效。应通过个体患者潜在效益和 风险评估指导来迪派韦索磷布韦片治疗。与中度 P-gp 诱导剂合用 肠内中度 P-gp 诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见[药物相互作用]）。 与特定的 HIV 抗逆转录病毒治疗方案联用 已证明来迪派韦索磷布韦片可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的 HIV 治疗方案联用时。 尚未确定富马酸替诺福韦酯在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑来迪派韦索磷布韦片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型 HIV 蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和效益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受来迪派韦索磷布韦片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型 HIV 蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否出现与替诺福韦相关的不良反应。请参阅富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。 与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用 来迪派韦索磷布韦片与 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）合用可显著增加他汀类药物的浓度，从而增加肌病和横纹肌溶解症的风险（参见[药物相互作用]）。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 在直接作用抗病毒药治疗期间或之后已报告乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的病例，其中包括一些致命病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行 HBV 筛选。HBV/HCV 合并感染患者存在 HBV 再激活的风险，因此应按照现行临床指南进行监测和管理。儿童人群 不建议年龄< 12 岁的儿童患者使用来迪派韦索磷布韦片，原因是尚未确定该药物在这一人群中的安全性和疗效。 赋形剂 来迪派韦索磷布韦片含有氮着色剂日落黄 FCF 铝色淀 (E110)，这可能引起过敏反应。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不得服用此药品。
【儿童注意事项】:
尚未确定来迪派韦索磷布韦片在＜12岁的儿童患者中的安全性和疗效。尚无＜12岁儿童患者的有关数据。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
育龄女性/男性和女性避孕 当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，必须极其谨慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。已在所有暴露于利巴韦林的动物种属中证实了显著的致畸和/或胚胎影响。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。妊娠 尚无孕妇使用来迪派韦、索磷布韦或者来迪派韦索磷布韦片的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。 动物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用来迪派韦或索磷布韦时，未观察到对胎仔发育的显著影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比（参见[药理毒理]）。 作为一种预防措施，怀孕期间最好不要使用来迪派韦索磷布韦片。哺乳 尚不清楚来迪派韦或索磷布韦及其代谢产物是否会排泄到人乳汁中。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不得使用来迪派韦/索磷布韦。 动物药代动力学数据显示来迪派韦和索磷布韦代谢产物分泌到乳汁中（参见[药理毒理]）。生育力 尚无来迪派韦索磷布韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究并未表明来迪派韦或索磷布韦对生育力的有害作用。 如果利巴韦林与来迪派韦索磷布韦片合用，则关于妊娠期间和母乳喂养期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。
【老人注意事项】:
在HCV感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内(18至80岁)，年龄对来迪派韦、索磷布韦和GS-331007 的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦索磷布韦片的海外临床研究包括235名年龄为65岁及以上的受试者。
【药物相互作用】:
由于来迪派韦索磷布韦片含来迪派韦和索磷布韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用来迪派韦索磷布韦片时发生。来迪派韦索磷布韦片影响其他药品的可能性来迪派韦是药物转运体P-gp 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 的一种体外抑制剂，可能增加这些转运体的合用底物的肠吸收。其他药品影响来迪派韦索磷布韦片的可能性来迪派韦和索磷布韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。强效P-gp诱导剂类药品(利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)可能会显著降低来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低，因此在使用来迪派韦索磷布韦片时应禁用此类药品(参见[禁忌])。肠内中度P-gp诱导剂类药品(如奥卡西平)可能会降低来迪派韦和索磷布韦片血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品(参见[注意事项)，与能够抑制PEP和感BCr63-3107的血浆浓度:来迪派韦索磷布韦片可以与PgP和威BCRP抑制剂合用。预计不会与来迪派韦索磷布韦片发生由CYP450或UGTIAI 酶介导的具有临床意义的药品相互作用。接受维生素K拮抗剂治疗的患者由于在来迪派韦索磷布韦片治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR) 进行密切监测。来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用表6提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表(其中最小二乘方几何平均值[GLSM] 比的90％置信区间[CI] 标示如下:在预先确定的等效性界限范围之内“→”，高于此范围“↑”或低于此范围“↓”)。所述药品相互作用基于使用来迪派韦索磷布韦片或来迪派韦和索磷布韦作为单独药物开展的研究而确定，或是使用来迪派韦索磷布韦片时预测的可能发生的药品相互作用。此表并未包含全部内容。
【药理作用】:
药理作用来迪派韦是 HCVNS5A 蛋白（为 HCV 病/毒体 RNA 复制和组装必需）抑制剂。目前尚无法通过生物化学方法证实来迪派韦对 NS5A 的抑制作用，因为 NS5A 不`具有酶功能。体外耐药性选择和交叉耐药性研究表明，来迪派韦的作用机制是以 NS5A 为靶标。 索磷布韦是 HCVNS5BRNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐(GS461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCVRNA 中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203 对基^因型 1b、2a、3a 和 4aHCV 的重组 NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50％ 抑制浓度(IC50)为 0.7～2.6μM。GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。抗病毒活性 来迪派韦和索磷布韦抗临床分离病毒株中编码 NS5A 和 NS5B 序列的全长或嵌合复制子的 EC50 值详细列于下表 21 中。40％ 的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性没有影响，但可使来迪派韦对基因型 1a 复制子的抗 HCV 活性下降 12 倍。表 21：来迪派韦和索磷布韦对嵌合复制子的活性耐药性 在基因型 1a 和 1b 的细胞培养物中，已筛选出对来迪派韦敏感性降低的 HCV 复制子。在基因型 1a 和 1b 中，对来迪派韦的敏感性降低与主要 NS5A 的 Y93 H 取代有关。此外，在基因型 1a 复制子中还可见 Q30E 取代。NS5ARAV 的定点诱变表明，引起来迪派韦敏感性变化倍数在 > 100 且 ≤ 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 Q30 H/R、L31I/M/V、P32L 和 Y93T，以及基因型 1b 中的 P58 D 和 Y93 S；引起变化倍数 > 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 M28A/G、Q30E/G/K、H58 D 和 Y93C/H/N/S，以及基因型 1b 中的 A92K 和 Y93 H。 在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的 HCV 复制子。在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性 NS5B 取代 S282T 有关。与相应的野生型相比，在 8 种基因型的复制子中，S282T 取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒复制能力降低 89％ 至 99％。在生化分析中，与相应的野生型相比，来自表达 S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组 NS5B 聚合酶显示对 GS-461203 的敏感性降低。交叉耐药性 来迪派韦对 NS5B 中索磷布韦耐药性相关的取代 S282T 具有完全活性，而 NS5A 中的所有来迪派韦耐药性相关取代对索磷布韦具有完全敏感性。对于具有不同作用机制的其他类型直接作用抗病毒药物（如 NS5B 非核苷抑制剂和 NS3 蛋白酶抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦和来迪派韦均具有完全活性。对来迪派韦产生耐药性的 NS5A 取代可能会降低其他 NS5A 抑制剂的抗病毒活性。毒理研究遗传毒性 来迪派韦/或索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性 来迪派韦在剂量为 10、30、100 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见不良影响。仅雌性大鼠在 100 mg/kg/日（约为人临床剂量暴露量的 3 倍）下可见黄体、着床数目及胚胎存活数目轻微减少，这与短暂的母体体重降低和食量减少有关。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给药剂量分别达 100 mg/kg/日和 180 mg/kg/日（分别约为人临床剂量暴露量 ≥ 4 倍和 2 倍）未^见致畸作用。大鼠围产期毒性试验，剂量达 100 mg/kg/日未见明显母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。来迪派韦可通过乳汁分泌。 索磷布韦在剂量为 20、100、500 mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500 mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的 8 倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500 mg/kg/日）和兔（300 mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007 在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的 5～10 倍和 12～28 倍。GS-331007 可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。致癌性 来迪派韦 来迪派韦开展了转基因小鼠 6 个月的致癌性试验，未见致癌性。来迪派韦 2 年大鼠致癌性试验，雌雄大鼠给药剂量分别达 100 mg/kg/日和 30 mg/kg/日，均未见药物相关的肿瘤发生率明显增加，大鼠高剂量下的暴露量分别相当于人日给药剂 量暴露量的 10 倍（雄）和 4 倍（雌）。索磷布韦在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达 600 mg/kg/日和 200 mg/kg/日，雌雄大鼠的给药剂量达 750 mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007 在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的 7 倍（雄）和 30 倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的 13 倍（雄）和 17 倍（雌）。
【包装规格】:
高密度聚乙烯（HDPE)瓶，配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖，内含28片薄膜衣片并有硅胶干燥剂和聚酯棉塞。每盒内含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。
【企业名称】:
GileadSciencesIrelandUC
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
1
北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院