【通用名称】:
戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装
【商品名称】:
克龄蒙
【英文名称】:
Complex Packing Estradiol Valerate Tablets
【汉语拼音】:
WuSuanCiErChunPian/CiErChunHuanBingYunTongPianFuGeBaoZhuang
【成份】:
本品为复方制剂，其组份为：11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；10片粉红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。
【性状】:
戊酸雌二醇片为白色糖衣片，除去糖衣显白色；雌二醇环丙孕酮片为粉红色糖衣片，除去糖衣显白色。
【适应症】:
本品雌孕激素联合使用建立人工月经周期用于治疗主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。
【用法用量】:
口服给药戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药： 按照下面的顺序，每日一片，无间断的服用21天：11片白片，10片粉红色片。本包装服完后，是这段治疗随后的为期7天的治疗中断期。在治疗中止间期内，可能发生撤退性出血。治疗可以从任何一天开始。然而，当从其他的序贯激素补充治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙 孕酮片复合包装时，建议在出血后开始服药，即一个新的序贯激素补充疗法从这一天开始。为预防绝经后的骨质疏松，治疗的疗程为若干年。如果患者忘记服药，忘记的药片应该在24小时内服用，以避免发生撤退性出血。如果出现间断性 出血，继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续，或出血在若干个连续周期重复出现， 或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血，有必要进行全面的妇 科检查以排除任何器质性原因。应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或停止治疗：在整个戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装治疗间期，或 由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，或遵医嘱
【不良反应】:
在激素替代治疗的使用者中已经报告了下列不良反应，其与克龄蒙的关系尚未证实 也未排除（上市后资料）。使用下列分类表示不良反应的频率：非常常见（≥1/10）常见（≥1/100 - 1）不常见（≥1/1000 - 1）罕见（≥1/10000 - 1）非常罕见（1）不详（不能根据现有数据估计）列出了描述某一不良反应的最恰当的 MedDRA 术语（版本 8.0）。未列出同义词和 相关的状况，但也应考虑到。乳腺癌联合使用雌激素-孕激素治疗超过 5 年的女性中，发生乳腺癌的风险增加 2 倍。仅使用雌激素治疗的患者中增加的风险显著低于联合使用雌激素-孕激素的患者。风险的大小依赖于用药的持续时间（请参阅注意事项）。最大的随机化、安慰剂对照研究（WHI 研究）和最大的流行病学研究（MWS）的结果
【禁忌】:
下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素补充治疗(HRT)。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。·妊娠和哺乳·未确诊的阴道出血·已知或可疑乳腺癌·已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤·现有或既往有肝脏肿瘤病史(良性或恶性)·重度肝脏疾病·静脉或动脉血栓高危因素·急性的动脉血栓栓塞性疾病(如心肌梗死，卒中)·活动性深静脉血栓形成、血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史·重度高甘油三酯血症·已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏尽管在治疗期间凝血因子短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品(为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料)；·引起栓塞的心脏病
【儿童注意事项】:
本品不用于儿童和青少年。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
HRT不适用于妊娠或哺乳期妇女。如果在本品治疗期间怀孕，必须立即终止治疗。甾体类激素的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。少量性激素可以在人体乳汁中分泌。
【老人注意事项】:
没有数据显示对于老年患者需要调整剂量。65岁及65岁以上妇女应用请参见
【药物相互作用】:
注：应咨询合并用药的处方信息，以识别可能的相互作用。其他药物对克龄蒙的影响可增加性激素清除的物质（通过酶诱导降低疗效）如：同时给予能够诱导药物代谢酶尤其是细胞色素 P450 酶的物质，能增加雌激素和孕 激素的代谢；这些物质包括抗惊厥药（例如巴比妥类药物、苯妥英钠、扑米酮、卡马西 平）和抗感染药（例如利福平、利福布丁、奈韦拉平、依法韦仑），非尔氨脂、灰黄霉 素、奥卡西平、托吡酯以及含 St. Johns Wort（金丝桃）的中草药也有可能。在临床上，雌激素和孕激素代谢增加会削弱这些激素的作用，导致子宫内膜出血模 式的变化。治疗数天后就可观察到酶诱导。通常在数周内可观察到最大酶诱导。药物治疗结束 后，酶诱导可能持续约 4 周。对性激素的清除有影响的物质：当与性激素合用时，多种 HIV 蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂联合用药，包 括与 HCV 抑制剂合用，都可能会增加或减少雌激素或孕激素或两者的血浆浓度。在某 些病例中，这些改变的净效应可能具有临床相关性。因此，应咨询合用 HIV/HCV 治疗药物的处方信息，以确定可能的相互作用以及提 供所有相关的建议。减少性激素清除的物质（酶抑制剂）：强效和中效 CYP3A4 抑制剂，如氮唑类抗真菌药（例如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、 伏立康唑），维拉帕米，大环内酯类抗生素（例如克拉霉素、红霉素），地尔硫卓和葡 萄柚汁，可增加雌激素或孕激素或两者的血浆浓度。在罕见的病例中，同时使用某些抗生素（例如青霉素和四环素类）时，可观察到雌 二醇水平下降。在通过肠道期间能强烈结合的其他物质，如扑热息痛，在雌激素的结合过程中可以 作为竞争者，因而能引起雌二醇的生物利用度增加。对糖耐量的影响可能改变对口服降糖药或胰岛素的需求。其他形式的相互作用实验室检查使用性激素能够影响某些实验室检查的结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能 的生化参数以及（载体）蛋白（例如皮质类固醇结合球蛋白）的血浆水平以及脂质/脂蛋 白分数，碳水化合物代谢参数和凝血和纤维蛋白溶解参数。变化值通常保持在正常参考 范围内（更详细的信息，请参阅注意事项其他病理状态）。
【药理作用】:
药效学特性戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人体17β-雌二醇的前体。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案，包括一个11天的单用雌激素阶段、一个10天的雌、孕激素联合阶段以及一个7天的停药间期。如果规律服药，对于有完整子宫的妇女可建立起月经周期。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间，排卵不受抑制，并且内源性激素的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份，该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期，也可在围绝经期妇女中用于治疗不规则子宫出血。更年期，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热。皮肤和粘膜退化的体征(特别是在泌尿生殖道部位)更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素补充治疗(HRT)可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周骨折的风险。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。此外，醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与雄激素有关的疾病(如痤疮、皮脂溢、雄激素性秃发)的有益作用。使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性，因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的代谢效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起动脉粥样化的脂蛋白类型的妇女尤为明显。在一个雌激素补充方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，加用一种孕激素，每周期至少10天，对于有完整子宫的妇女，可减少子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素补充方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。观察性研究和妇女健康倡议(WHI)研究表明：在使用结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮(MPA)进行HRT治疗的绝经后妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合雌激素的妇女健康倡议(WHI)研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。临床前安全性资料·戊酸雌二醇戊酸雌二醇的毒性特点已经众所周知。除了在此产品说明书的其它部分中所包含的安全性信息之外，没有另外相关的临床前资料可以提供给处方医生。·醋酸环丙孕酮全身毒性醋酸环丙孕酮的临床前资料显示，常规的重复剂量毒性研究未发现醋酸环丙孕酮对人体有特别的危险。遗传毒性与致癌性在公认的一线遗传毒性实验中，醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的DNA产生加合物(和DNA修复活性的增加)，在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测到。在狗的肝细胞中检测到的DNA加合物水平极低。当在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下全身暴露时，出现了预期可能发生的DNA加合物形成。在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加，在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变，在携带细菌基因作为突变靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。迄今为止临床经验及实施良好的流行病学研究不支持人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出其具有任何特异的致肿瘤的可能性的迹象。但是，必须牢记，性激素可以促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。胚胎毒性与致畸在对性激素敏感的生殖器官分化期给予高剂量醋酸环丙孕酮导致雄性胎儿的雌性化现象。对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察，未显示任何女性化的征象。但不管怎样，妊娠期间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。总的来说，如果按照所给的剂量和适应症使用，已有的资料不反对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装在人体使用。
【贮藏】:
30℃以下贮存。妥善贮藏所有药物，勿使儿童触及。
【包装规格】:
铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡眼包装(边缘热封)。21片/盒。
【执行标准】:
执行标准】 进口药品注册标准JX20170197
【企业名称】:
DELPHARMLilleS.A.S.
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
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北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院