【通用名称】:
甲苯磺酸尼拉帕利胶囊
【商品名称】:
则乐
【英文名称】:
Toluenesulfonate Nilaparil Capsules
【汉语拼音】:
Jiaben Huangsuan Nilapali Jiaonang
【成份】:
本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利化学名称: 2-[4-(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐一水合物分子式: C19H20N4O·C7H8O3S·H2O分子量: 510.61
【适应症】:
本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
【用法用量】:
本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。剂量本品推荐剂量为每天一次口服 300mg,直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。剂量调整针对不良反应的剂量调整在表1中提供不良反应的处理建议。 通常情况下，建议首先暂停治疗(但暂停治疗应不超过28天)，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。!如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。基于不良反应进行剂量下调。建议剂量下调首先从每天3粒胶囊(300mg)减少至每天2粒胶囊(200mg)。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊(200mg)减少至每天1粒胶囊( 100mg)。容针对不良反应的推荐剂量调整在表1和表2中列出。低体重患者NOVA研究中，约25％的患者体重低于58kg,并且约有25％的患者体重大于77kg。低体重患者(78％)中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者(53％)。仅有13％的低体重患者在第3个疗程(28天为1个疗程)之后仍保持300 mg剂量。对于体重低于58 kg的患者，可考虑200 mg的起始剂量。特殊人群用药肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用(参见[药代动力学] )。肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。 目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据:这些患者应慎用（参见[药代动力学]）。儿童尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。5老年人对于老年患者(≥65岁)，无需调整剂量。 年龄≥75岁的患者临床数据有限。
【不良反应】:
由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。在试验1 (NOVA)中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗(300 mg每天一一次)的安全性。试验1中不良反应导致69％的患者减量或暂停用药，其中频率最高的是血小板减少症(41％)和贫血(20％)。试验1中因不良反应导致的永久停药率为15％。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为250天。
【禁忌】:
对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。
【注意事项】:
血液学不良反应在NOVA研究中，接受本晶治疗的患者的基线血液学参数必须符合以下标准:中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5x109/L:血小板≥100x10/L， 且血红蛋白≥9 g/dL.在接受本品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应(血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)的报告。在NOVA研究中，367例患者中有48例(13％)发生出血事件，且伴有血小板减少症:除了世例严重不良反应全血细胞减少症伴3级瘀斑和血肿以外，其余所有出血事件均并发1到2级的血小板减少症。在基线血小板计数低于180x109/L 的患者中，血小板减少症的发生更为常见。接受本品治疗且基线血小板较低(
【儿童注意事项】:
目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
妊娠目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。尚未开展动物生殖和发育毒性研究。但是，基于其作用机制，在对妊娠期女性应用的情况下，本品可引起胚胎或怡儿损害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期间使用本品。哺乳关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏，障进入乳汁，是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据。但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性，建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后6个月内避免进学行母乳喂养。具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后6个月内必须采取有效的避孕措施。生育力基于动物研究，对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力(参见[药理毒理] )。
【老人注意事项】:
在试验1(NOVA)中，35％的患者年龄≥65岁，8％的患者年龄≥75岁。总体而言，未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异，但不能排除一些老年人会更敏感。
【药物相互作用】:
尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。体外研究折CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物MI均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。CYP诱导：尼拉帕利或MI均不是CYP3A4诱导剂。尼拉帕利在体外是CYPIA2的弱诱导剂。代谢底物:尼拉帕利是体内羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的一种底物。转运蛋白系统抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP) 的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白((P-gp)或胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)。M1不是P-gp、BCRP或BSEP的抑制剂。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP) IB1、 OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT)1，有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT)2的抑制剂。转运蛋白系统底物:尼拉帕利是P-g和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP的底物。代谢产物MI不是P-gp、BCRP或BSEP的底物。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 2的底物。
【药理作用】:
药理作用尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷(突变或野生型)的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。毒理研究遗传毒性尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性。该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致， 提示其在人体中可能具有潜在的遗传霉性。尼拉帕利Ames试验结果阴性。生殖毒性基于尼拉帕利的作用机制，考虑到其对胎仔的潜在风险，未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。尼拉帕利尚末进行生育力研究。大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中心，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠≥10 mg/kg和犬≥1.5 mg/kg剂量下(分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药4周后可见恢复趋势。致癌性尼拉帕利尚未进行致癌性研究。其他在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转运蛋白(SERT) 结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应(例如，心血管或CNS)。切断迷走神经的犬静脉给予(给药时长大于30分钟)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cax的0.7、2和8倍)，导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20、18-27 和19-25％，心率相对于给药前水平分别加快2-11、4-17和12-21％。此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利10 mg/kg后，尼拉帕利的脑脊液(CSE) ，血浆Cmax比值分别为0.1和0.52.
【包装规格】:
聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用包装用铝箔组成的铝塑包装: 30粒/盒、60粒/盒。
【执行标准】:
执行标准】注册标准号: YBH03062019
董宁副主任医师
刘毅东主任医师
杨瑞瑞副主任医师
杜建平副主任医师
陈士俊主任医师
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北京协和医院
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北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院