乌帕替尼缓释片(瑞福)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 乌帕替尼缓释片

【商品名称】: 瑞福

【英文名称】: Upadacitinib Sustained

【汉语拼音】: Wupatini Huanshipian

【成份】: 本品主要成份为乌帕替尼。

【性状】: 本品为紫色（15mg 规格）或红色（30mg 规格）椭圆形双凸面薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色至浅黄色至灰褐色至浅棕色，并且可能出现色斑。

【适应症】: 本品适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和 12 岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。

【用法用量】: 乌帕替尼治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。用量12 岁及以上且体重 ≥ 40 kg 的儿童和不超过 65 岁的成人起始剂量为 15 mg 每日一次。如果应答不佳，考虑将剂量增加至 30 mg 每日一次。如果 30 mg 剂量未达到充分应答，则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。尚未在体重低于 40 kg 的青少年中研究本品的安全有效性。65 岁及以上的成人推荐的剂量为 15 mg 每日一次。年龄 ≥ 75 岁患者的数据有限。肾功能损害或重度肝功能损害患者的推荐剂量肾功能损害轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量。乌帕替尼在重度肾功能损害患者中应用的数据有限（见[药代动力学]）。重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼 15 mg 每日一次。重度肾功能损害患者不推荐使用乌帕替尼 30 mg 每日一次。尚未在终末期肾病受试者中研究乌帕替尼。肝功能损害轻度（Child-PughA）或中度肝功能损害患者（Child-PughB）无需调整剂量（见[药代动力学]）。不应在重度肝功能损害（Child-PughC）患者中使用本品（见[禁忌]）。用法本品可以与或不与食物一起服用，在一天中的任何时间服用均可。本品应整片吞服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。联合局部外用治疗本品可与或不与局部外用糖皮质激素起始给药不建议绝对淋巴细胞计数（ALC）小于 500 个细胞/mm3、绝对中性粒细胞计数（ANC）小于 1000 个细胞/mm3或血红蛋白水平低于 8 g/dL 的患者开始使用本品治疗。（见[注意事项]及[不良反应]）。暂停给药如果患者发生严重感染，应暂停本品治疗，直至感染得到控制。

【不良反应】: 以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置：●严重感染(见[注意事项] )●死亡 (见[注意事项] )●恶性肿瘤和淋巴增生性疾病(见[注意事项●主要心血管不良事件 (见[注意事项] )●血栓形成 (见[注意事项] )●超敏反应 (见[注意事项] )●胃肠穿孔(见[注意事项] )●实验室检查异常(见[注意事项] )在3项3期(MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD UP)和1项2b期(AD-4)随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人(68％) 和男性(57％)，平均年龄为34岁(范围为12-75 岁)，13％的患者为12 至18岁。在这4项试验中，2612例患者接受了乌帕替尼15 mg或30 mg口服给药每日- .次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素(TCS)。在3期临床试验(MEASURE UP 1、MEASURE UP2和ADUP)中，共有1239例患者接受了乌帕替尼15 mg，其中791例患者暴露至少1年，1246 例患者接受了乌帕替尼30 mg,其中826例患者暴露至少1年。试验MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD-4比较了至第16周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验AD UP比较了至第16 周乌帕替尼 TCS与安慰剂 TCS的安全性。第0-16周(试验MEASURE UP 1, MEASURE UP2, AD UP和AD-4)在联合和不联合TCS的乌帕替尼试验(试验MEASUREUP1，MEASUREW的R2，AD UP和AD-4)中，至第16周，乌帕替尼15 mg、30 mg和安慰剂组因还良反应而终止治疗的患者比例分别为2.3％、2.9％和 3.8％。表2总结了治疗的前16周中乌帕替尼15mg或30mg组发生率至少为1％的不良反应。

【禁忌】: ● 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用● 活动性结核病或活动性严重感染● 重度肝功能损害● 妊娠

【注意事项】: 严重感染接受本品治疗的患者中报告过严重和有时会导致死亡的感染。最常报告的严重感染包括感染性肺炎和蜂窝织炎（见[不良反应]）。在机会性感染中, 报告了结核病、多皮区带状疱疹、口腔/食道念珠菌病和隐球菌病。患有活动性严重感染（包括局部感染）的患者应避免使用本品。以下患者在使用本品开始治疗之前, 应考虑风险和获益：● 伴有慢性或复发性感染● 曾暴露于结核病● 有严重或机会性感染病史● 曾在结核病流行区或真菌病流行区居住或旅行过, 或者● 具有感染的潜在易感条件应密切监测患者在本品治疗期间和治疗之后的感染体征和症状的进展。如果患者出现严重或机会性感染，应暂停本品治疗。如果患者在接受本品治疗期间发生了新的感染，应马上对其进行适合免疫功能受损患者的全面的诊断检查；应给予适当的抗菌素治疗，并密切监测患者，如果患者对抗菌素治疗无应答，应暂停本品治疗。在感染得到控制之后，可以恢复本品治疗。结核病在给予本品前，评价并检测患者的潜伏性和活动性结核病（TB）感染。潜伏性结核病患者在启动本品治疗前应接受标准抗分枝杆菌治疗。本品不应给予患有活动性结核病的患者。对于既往未经治疗的潜伏性结核病患者，或无法确认已进行足量疗程的活动性结核病患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核病感染危险因素的患者，在开始使用本品治疗之前，应考虑抗结核治疗。建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗结核治疗是否适合个体患者。在使用本品期间，监测患者结核病体征和症状的进展，包括在开始治疗前潜伏性结核病检测结果为阴性的患者。病毒再激活在本品的临床试验中曾报告病毒再激活，包括疱疹病毒（例如，带状疱疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活（见[不良反应]）。在使用本品的日本患者中发生带状疱疹的风险似乎更高。如果患者出现带状疱疹，考虑暂时暂停本品治疗，直至痊愈。在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监测。临床试验中排除了丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒 RNA 阳性的患者。临床试验中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA 阳性的患者。然而，在入组本品 3 期试验的患者中仍然报告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治疗期间检测到乙型肝炎病毒 DNA，应咨询肝病专家。死亡在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险。恶性肿瘤及淋巴细胞增生性疾病在本品的临床试验中观察到恶性肿瘤（包括淋巴瘤）（见[不良反应]）。在 RA 患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在目前或既往吸烟者中接受该 JAK 抑制剂治疗的肺癌发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在该研究中，目前或既往吸烟者总体恶性肿瘤的风险增加更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是已患有恶性肿瘤（已经治愈的 NMSC 除外）的患者、在治疗期间出现恶性肿瘤的患者及目前或既往吸烟的患者。非黑色素瘤皮肤癌接受本品治疗的患者曾报告过非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。主要心血管不良事件在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受 JAK 抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者风险增加更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品。血栓形成血栓形成（包括深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和动脉血栓形成）已发生在接受 JAK 抑制剂（包括本品）治疗炎性病症的患者中。其中许多不良事件为严重事件，有些会导致死亡。在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到总体血栓形成、DVT 及 PE 发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。超敏反应临床试验中接受本品的患者报告了严重超敏反应，如速发严重过敏反应和血管性水肿。如果发生具有临床意义的超敏反应，应停用本品并进行适当治疗（见[不良反应]）。胃肠穿孔临床试验中报告了胃肠穿孔。在这些试验中，许多类风湿关节炎患者当时正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的背景治疗。应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者（例如有憩室炎病史或正服用 NSAIDs 的患者）进行监测。应对出现新发腹痛的患者进行及时评估，以尽早发现胃肠穿孔。实验室检查异常中性粒细胞减少症本品治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加有关（ANC1000 细胞/mm3）。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对中性粒细胞计数进行评估。对于中性粒细胞计数低（即 ANC1000 细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗且应暂停本品治疗（见[用法用量]）。淋巴细胞减少症临床试验中接受本品治疗的患者报告了 ALC500 细胞/mm3的发生。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对淋巴细胞计数进行评估。对于淋巴细胞计数低（即 500 细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗（见[用法用量]）。贫血临床试验中接受本品治疗的患者报告了血红蛋白水平 8 g/dL 的发生。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对血红蛋白水平进行评估。对于血红蛋白水平低（即 8 g/dL）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗（见[用法用量]）。血脂本品治疗与血脂指标（包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇）升高有关（见[不良反应]）。他汀类药物对升高的低密度脂蛋白胆固醇有效并可降至治疗前水平。尚未确定这些血脂指标升高对心血管发病率和死亡率的影响。应在开始治疗后评估血脂指标，持续约 12 周，随后根据高脂血症临床指南进行监测。根据高脂血症管理临床指南对患者进行管理。肝酶升高与安慰剂治疗相比，本品治疗与肝酶升高的发生率增加有关。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对肝酶进行评估。建议及时调查肝酶升高的原因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。如果在常规患者管理期间观察到丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，且怀疑是药物诱导的肝损伤，则应暂停本品治疗，直至排除该诊断。胚胎-胎儿毒性根据动物研究的结果，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间给大鼠和家兔使用乌帕替尼导致了胎儿畸形的增加。开始治疗前，核实育龄期患者的妊娠状态。告知育龄期女性注意本品对胎儿的潜在风险以及在接受本品治疗期间须采用有效的避孕措施，直至治疗结束后 4 周（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。疫苗接种在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种活疫苗。在开始接受本品治疗之前，建议患者根据当前免疫指南完成所有免疫接种，包括水痘带状疱疹疫苗或预防性带状疱疹疫苗的接种。

【儿童注意事项】: 在12岁以下特异性皮炎儿童中的安全性和疗效尚不明确，尚未获得数据。尚未获得体重＜40kg的青少年临床暴露数据（[见药代动力学]）

【妊娠与哺乳期注意事项】: 育龄女性应建议育龄女性在乌帕替尼治疗期间以及末次给药后 4 周内使用有效的避孕措施。应告知女性儿童患者和/或其父母/看护者，一旦患者在服用乌帕替尼期间出现月经初潮，需要联系治疗医生。妊娠乌帕替尼在孕妇中使用的资料有限或缺乏。怀孕期间禁用乌帕替尼（见[禁忌]）。如果在使用乌帕替尼期间患者怀孕，应让患者了解本品对胎儿的潜在损害。哺乳尚不清楚乌帕替尼或其代谢产物是否经人乳汁排泄。现有的动物药效学/毒理学数据显示乌帕替尼经乳汁分泌（见[药理毒理]）。不能排除对新生儿/婴儿的危险。不应在哺乳期间使用乌帕替尼。在决定是否停止哺乳或停止乌帕替尼治疗时，应考虑母乳喂养对儿童的获益以及此治疗对母亲的获益。生育力尚未评估乌帕替尼对人的生育能力的影响。动物研究未提示生育力方面的影响（见[药理毒理]）。

【老人注意事项】: 对于特异性皮炎，65岁及以上患者不推荐使用高于15mg每日一次的剂量（[见不良反应]）。在75岁及以上的患者中数据有限

【药理作用】: 乌帕/替尼`是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 是细胞内酶，可传递细胞^膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），STAT 调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在 JAK 位点调节此信号传导通路，阻滞 STAT 的磷酸化和活化。JAK 酶通过自身的配对（如 JAK1/AK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）传递细胞因子信号。在不含细胞的分离酶活性测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK2 的抑制作用高于对 JAK3 和 TYK2 的抑制作用。在人白细胞中开展的细胞测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK1JAK3 介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化的抑制作用比对 JAK2/JAK2 介导的 STAT 磷酸化的抑制作用更强。但是，目前尚不清楚这种特异性 JAK 酶抑制作用与治疗效果的相关性。

【贮藏】: 密封，不超过30℃保存。

【规格】: 15mg*28片

【包装规格】: PVC/PE/PCTFE铝塑泡罩包装，7片/盒， 28片/盒。

【有效期】: 24个月

【批准文号】: 国药准字HJ20220010

【企业名称】: AbbVieIrelandNLB.V.

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