磷酸西格列汀片(捷诺维（JANUVIA）)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 磷酸西格列汀片

【商品名称】: 捷诺维（JANUVIA）

【英文名称】: Sitagliptin Phosphate Tablets

【汉语拼音】: Jie nuo wei

【成份】: 本品主要成分为磷酸西格列汀。化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。分子式：C16H15F6N5O•H3PO4•H2O 分子量：523.32

【性状】: 本品为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。与二甲双胍联用当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

【用法用量】: 本品单药治疗的推荐剂量为100mg每日一次。本品可与或不与食物同服。肾功能不全的患者轻度肾功能不全患者(肌酐清除率[CrCl]≥50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤1.7 mg/dL和女性≤1.5 mg/dL)服用本品时，不需要调整剂量。中度肾功能不全的患者(肌酐清除率[CrCl]≥30至50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性1.7至≤3.0 mg/dL和女性1.5至≤2.5 mg/dL)服用本品时，剂量调整为50mg每日一次。严重肾功能不全的患者(肌酐清除率[CrCl]30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性3.0 mg/dL和女性2.5 mg/dL)或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病(ESRD)患者服用本品时，剂量调整为25 mg每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。

【不良反应】: 临床试验的经验由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高(参见表1);在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。在2项分别为期18周和24周的安慰剂对照的单药治疗研究中，患者接受了本品100 mg，每日一次、本品200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了3项为期24周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、联合吡格列酮和联合格列美脲，加用或不加用二甲双胍的治疗研究。除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外，糖尿病控制不良的患者还接受了本品100 mg，每日一次或安慰剂治疗。不考虑研究者对因果关系的评估结果，在本品100 mg，每日一次单药治疗组、本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组的不良反应，请参见表1。表1 在本品与二甲双胍联合治疗的临床研究中，不考虑研究者对因果关系的评估结果，没有发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应。在包括2项单药治疗研究，二甲双胍联合治疗研究和吡格列酮联合治疗研究的汇总分析中，接受本品100 mg和安慰剂治疗的患者中低血糖不良反应的总体发生率相似(分别为1.2%和0.9%)。低血糖不良反应来自所有低血糖症报告;不需要同时测定患者的血糖水平。在接受本品治疗的患者中，特定的胃肠道不良反应的发生率如下所示：腹痛(本品100 mg治疗组，2.3%;安慰剂治疗组，2.1%)、恶心(本品100 mg治疗组，1.4%;安慰剂治疗组，0.6%)和腹泻 (本品100 mg治疗组，3.O%;安慰剂治疗组，2.3%) 。在另一项关于西格列汀和二甲双胍初始联合治疗的为期24周、安慰剂对照的析因研究中，发生率≥5%的不良反应(不考虑研究者对因果关系的评估)如表2所示。在接受安慰剂、西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗和西格列汀加二甲双胍联合治疗的患者中，低血糖的发生率分别为0.6%、0.6%、0.8%和1.6%。表2 胰腺炎：在对包含随机接受西格列汀100mg/天(N=5429)或相应的(活性或安慰剂)对照药(N=4817)的10246名患者的19项双盲临床试验进行的汇总分析中，各组患者的急性胰腺炎年发病率均是0.1人/100患者年(接受西格列汀的4708患者年中有4名患者发生一次事件，接受对照药的3942患者年中有4名患者发生一次事件)(参见注意事项，胰腺炎)。在接受本品治疗的患者中，生命体征或心电图(包括QTc间期)参数没有发生有临床意义的变化。实验室检查在不同临床研究中，接受本品100 mg与安慰剂治疗的患者的实验室不良反应发生率相似。患者的白细胞计数(WBC)略有升高，原因是中性粒细胞计数升高。白细胞计数升高(在4项安慰剂对照临床研究的汇总结果中，与安慰剂治疗组相比，升高约200/microL，患者的平均基线白细胞计数约为6600/microL)无临床意义。在一项91名慢性肾功能不全患者参加的为期12周的研究中，37名中度肾功能不全患者被随机分入西格列汀50 mg，每日一次治疗组，而14名中度肾功能不全患者被随机分入安慰剂治疗组。血清肌酐水平升高的均数(标准误) 分别为西格列汀组[0.12mg/dL (0.04)]和安慰剂组[0.07 mg/dL (0.07)]。与安慰剂治疗组相比，西格列汀治疗组的血清肌酐水平升高的临床意义未知。上市后经验在本品的上市后使用过程中发现了以下不良反应。由于这些不良反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常无法可靠估计这些不良反应的发生率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征[参见禁忌和注意事项];急性胰腺炎，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎(参见注意事项，胰腺炎)、肝酶升高、胰腺炎、肾脏功能减退、包括急性肾功能衰竭(有时需要透析)、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、呕吐、头痛、关节痛、肌肉痛、四肢痛、背痛。

【禁忌】: 对本品中任何成份过敏者禁用(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)。对本品中任何成份过敏者禁用(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)。

【注意事项】: 概述本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎(参见不良反应，上市后经验)。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量。(参见用法用量，肾功能不全患者。) 超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。(参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分。)

【药物相互作用】: 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、IA2、2C19或286或诱导CYP3A4。在2型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在2型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物 (例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布);抗血小板药物 (例如：氯吡格雷);抗高血压药物 (例如：ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪);镇痛剂和非甾体类抗炎药(例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔);抗抑郁药物(例如：布普品、氟西汀、舍曲林);抗组胺类药物(例如：西替利嗪);质子泵抑制剂(例如：奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(例如：昔多芬)。地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度一时间曲线下面积(AUC，11%)以及平均血浆峰浓度(Cmax 18%)略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服100mg和环孢素A (一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂)单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC值和Cmax值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A或其它p-糖蛋白抑制剂(例如：酮康唑)联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

【药理作用】: 西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。在2型糖尿病动物模型中，GLP-1或DPP-4抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1和GIP促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9。

【贮藏】: 30°C以下保存

【规格】: 50毫克

【批准文号】: H20100051

【企业名称】: Merck Sharp & Dohme Italia SPA

【企业简称】: Merck Sharp & Dohme Italia SPA

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