吉非替尼片(易瑞沙/IRESSA)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 吉非替尼片

【商品名称】: 易瑞沙/IRESSA

【英文名称】: Gefitinib Tablets

【汉语拼音】: Jifeitini Pian

【成份】: 本品主要成份为吉非替尼。化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。分子式：C22H24ClFN4O3。分子量：446.90

【性状】: 褐色，圆形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。

【适应症】: 本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见[注意事项])。

【用法用量】: 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

【不良反应】: 最常见(发生率20％以上)的药物不良反应( ADRs )为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10％的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3％。表1中列出了相关不良反应发生频率的分类，这些数据来自III期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集(2462例吉非替尼治疗的患者)。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列（多见：10％；常见：1％且10％；少见：0.1％且1％；罕见：0.01％且0.1％；极罕见：0.01％）表 1：按照系统/器官和发生率列出不良反应**该事件可与本品的其它干燥反应(主要为皮肤干燥反应)伴随发生。**在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5％ (36例患者)。36个患者中的 14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。***包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。****根据Ⅲ期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率,因为在这些可能会观察到相关事件的临床研究中并无此类不良反应的报道，因此，这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南(2009年9月)推算出来的——假定在单药治疗的临床研究中报告了3例此类不良事件。间质性肺病一项双盲的III期临床研究中(ISEL)，比较本品加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692 例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。在日本的上市后药物监测研究中(3350名患者)，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受本品的患者为4.0％，接受化疗的患者为2.1％；与接受化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2(95％的可信区间为1.9-5.4)。相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为3.8, 95％的可信区间为1.9-7.7)，此后的相对风险较低(校正比值比为2.5, 95％的可信区间为1.1-5.8)。在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的III期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6％，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4％。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5％，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2％。

【禁忌】: 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

【注意事项】: 当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见[不良反应])。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％，距非小细胞肺癌诊断时间较短(6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(≥ 55岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50％、原有间质性肺炎、年龄较大(≥ 65岁)，病灶与胸膜粘连(≥50％)。肝毒性已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见[不良反应]), 偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。严重持续的腹泻当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。消化道穿孔服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。眼部症状出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断本品治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用易瑞沙时复发，则应考虑永久性终止本品治疗。与其它药物的相互作用诱导CYP3A4活性增加的物质可以增加本品的代谢，降低本品的血浆浓度。因此当本品与CYP3A4诱导物(如，苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用时，可能降低本品疗效(见[药物相互作用])。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见[不良反应])。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见[药物相互作用])。在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时使用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用。其它在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

【儿童注意事项】: 目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。哺乳期使用在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。

【老人注意事项】: 见[用法用量]。

【药物相互作用】: 对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：影响吉非替尼的药物已证明的相互作用抑制CYP3A4的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。升高胃pH值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持续升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83％。理论上可能有相互作用的药物其他CYP3A4诱导剂诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可降低疗效。吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用通过CYP2D6代谢的药物在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35％，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。理论上可能有相互作用的药物华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改（见注意事项）。长春瑞滨在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

【药理作用】: 药理作用表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的EGFR突变(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。吉非替尼是野生型和某些突变型EGFR的可逆性抑制剂，可抑制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止EGFR依赖的细胞增殖。吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制IGF和PDGF介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。毒理研究遗传毒性吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性在一项专门的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂量≥120mg/m2(按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当)时，可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼20mg/kg/日(按体表面积剂量计，为临床用药剂量的0.7倍)，幼鼠存活率降低。在动物生殖毒性试验中，从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠减少；剂量为20mg/kg(按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当)时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m2, 按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重降低。大鼠单次经口给予吉非替尼5mg/kg (按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。致癌性在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为270mg/m2/日(自第22周开始由375mg/m2/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为60mg/m2/日(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的0.4倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

【贮藏】: 30℃以下保存。

【规格】: 0.25克

【包装规格】: PVC/铝箔泡罩包装。10片/盒

【有效期】: 36个月

【执行标准】: 进口药品注册标准JX20170169

【批准文号】: 国药准字J20180014

【企业名称】: 阿斯利康制药有限公司

【企业简称】: 阿斯利康

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