重组人干扰素α2b注射液(甘乐能INTRONA)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 重组人干扰素α2b注射液

【商品名称】: 甘乐能INTRONA

【汉语拼音】: ChongZuRenGanRaoSuα2bZhuSheYe

【成份】: 主要成份：重组人干扰素α2b辅料：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、依地酸二钠、氯化钠、间-甲苯酚、聚山梨醇80和注射用水。

【性状】: 本品为无色澄明的无菌水针剂。

【适应症】: 全身给药慢性乙型肝炎：用于治疗成人和儿童（≥(greaterthanorequalto)1岁）代偿性肝病患者，患者的血清HBsAg阳性至少达6个月，同时存在乙肝病毒（HBV）复制（血清HBeAg阳性）和血清ALT升高。在开始用本品治疗前，建议先进行肝组织活检，以便确诊慢性肝炎及肝损伤的程度。在本品治疗慢性乙肝的大量临床研究中采用了下列标准，慢性乙肝患者使用本品治疗前可作为参考指标：无肝性脑病、静脉曲张出血、腹水史及其他临床失代偿的表现。胆红素正常。白蛋白稳定在正常范围内。凝血酶原时间：成人延长250/mm3。肾细胞癌：治疗晚期肾癌患者。转移性类癌瘤（胰腺内分泌肿瘤）：治疗转移性类癌瘤患者。恶性黑素瘤：作为手术后无病变但处于高度复发危险的成人黑素瘤患者的辅助治疗。查看完整

【用法用量】: 用于维持治疗的皮下注射方案中，患者可遵医嘱自行注射。对于血小板在本品用于任何适应症时，如果发生不良反应，则应调整剂量（减量50％）或暂时停药，直至不良反应消退。如果在调整剂量后不良反应持续出现或复发，或者疾病发生进展，则应停用本品治疗。慢性乙型肝炎标准给药方案-成人：推荐剂量为每周总量30-35MIU，皮下注射，每天5MIU，连续7天，或每周3次，每次10MIU（隔日1次），共16-24周；儿童（1-17岁）：推荐剂量为第1周皮下注射3次（隔日1次），每次3MIU/m2，以后剂量升高至每周3次，每次6MIU/m2（最大可达每次10MIU/m2），共给药16-24周。对于白细胞、粒细胞或血小板计数减少的患者，在临床试验中曾采用下列剂量调整方案：以下情况减量50％：成人和儿童白细胞计数以下情况停药：成人和儿童白细胞计数当白细胞、粒细胞和（或）血小板计数恢复至正常或基础值时，本品剂量可恢复至初始量。部分国家认可的另一种给药方案：本品的最低有效剂量为每周3次皮下注射，每次3MIU。HBV-DNA基础水平较低（即100pcg/mL）或在1月内无应答的患者，可用本品每周3次，每次5MIU治疗或剂量增至每天5MIU。剂量可随病人对本品的耐受情况调整。若病人有应答，该选择方案应维持4个月，除非病人发生严重的不耐受反应（见上述粒细胞和血小板计数下降的指导原则）。慢性丙型肝炎：单独治疗：推荐剂量为3MIU皮下注射，每周3次（隔日1次）。产生疗效的多数患者在12-16周内ATL水平有所改善。经16周治疗ALT达正常水平的病人，本品治疗应延长至18-24月（72-96周），以提高持续应答率。经16周治疗后ALT未能达到正常水平的患者，应考虑终止本品治疗。对于停用本品后复发的患者，可重新使用本品治疗时，可采用患者以前奏效的相同给药剂量。与病毒唑合用：若本品与病毒唑合用治疗慢性丙肝患者，另请参考病毒唑的说明书中关于治疗剂量方案、注意事项及禁忌症。慢性丁型肝炎：本品初始剂量为5MIU/m2，皮下注射，每周3次，至少3-4个月，亦可使用更长时间。可按患者对药物的耐受情况而调整剂量。喉乳头状瘤：本品的推荐剂量为皮下注射每周3次（隔日1次），每次3MIU/m2，于外科（激光）切除肿瘤组织后开始给药。可根据病人对本品的耐受程度调整剂量。治疗应答需要6个月以上的治疗。毛细胞白血病：本品的推荐剂量为2MIU/m2皮下注射或肌注，每周3次（隔日1次）。可按患者对药物的耐受情况而调整剂量。脾脏未切除患者的疗效与脾脏切除者相似，均可减少输血。通常血液学指标在用药2个月内开始出现1个或数个恢复正常。所有3项血液学指标（粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平）均达到改善的时间可能需要6个月以上。在开始给药前，应进行实验室检查以测定外周血红蛋白、血小板、粒细胞和毛细胞以及骨髓毛细胞数量。在用药期间应定期监测这些指标以确定是否产生疗效。如有效，则应继续给药直至病情达到最大改善，以及实验室指标稳定约3个月。如果给药6个月而无疗效，则应停药。如果未见疾病迅速进展或严重不良反应，则应维持上述治疗方案。对本品治疗中断者，90％以上的患者在重新使用本品治疗时有效。慢性髓细胞性白血病：单独治疗：本品的推荐剂量为每日皮下注射4-5MIU/m2。为持续控制白细胞计数，每日的剂量范围可能需要0.5-10MIU/m2。当白细胞计数得以控制时，为维持血液学指标改善，应给予最大耐受量（每日4－10MIU/m2）。如果用药8-12周后仍未见部分血液指标缓解或有临床意义的血液学细胞减少，则应考虑停药。与阿糖胞苷合用（Ara-C）：当与阿糖胞苷合用时，先用本品每天皮下注射5MIU/m2，2周后加用阿糖胞苷（Ara-C）皮下注射每天20mg/m2，每月连续用药10日（最大剂量可达每天40mg）。8-12周后如果未取得血液指标部分改善或有临床意义的血液学细胞减少，应停用本品。临床研究已表明，对于疾病处于慢性阶段的患者，使用本品治疗有效的可能性很大。诊断明确后应尽可能早地开始给药，需持续至血液指标完全改善或至少用药达18个月。有效的患者一般在用药2-3个月内显示血液指标改善。这些患者应继续用药，直到血液指标达到完全改善，即白细胞计数达3.0-4.0x109/L。血液指标完全改善的患者均应继续用药以期产生细胞遗传学改善，有些患者在用药两年后才达到这种改善。对于在诊断时白细胞计数多于50x109/L的患者，医师在开始治疗阶段可使用标准剂量的羟基脲，待白细胞数低于50x109/L时，则可改用本品。对于新近诊断为Ph－阳性的慢性髓细胞性白血病患者，亦可合用本品和羟基脲进行治疗。本品的起始剂量范围为每日6-10MIU，皮下注射；如果开始治疗时白细胞数高于10x109/L，则可加用羟基脲，剂量为1.0-1.5g，每日2次，持续用药至白细胞数低于10x109/L。此后停用羟基脲，并调整本品剂量以使中性细胞（多形核细胞）维持在1.0-5.0x109/L以上，血小板在75x109/L以上。与慢性髓细胞性白血病（CML）有关的血小板增多症：治疗与CML有关的血小板增多症的推荐剂量与上述治疗CML相同。控制白细胞计数的剂量调整应同时对控制血小板计数有效。基于目前所积累的临床经验，约?的CML患者（26％）伴发血小板增多症，血小板的基础水平>500×109/L。通过2个月的治疗所有的病人的血小板计数都得到控制。在治疗中没有患者血小板计数多发性骨髓瘤：维持治疗：对于经诱导化疗后处于稳定期的患者，可单用本品皮下注射，剂量为3－5MIU/m2，每周3次（隔天用药）。复发治疗或顽固性疾病治疗：对于化疗后复发或对化疗无效的患者，可单用本品治疗，剂量为3－5MIU/m2，每周3次。非何杰金淋巴瘤：与化疗结合，用本品皮下注射每周3次，每次5MIU（隔日1次）。艾滋病有关的卡波氏肉瘤：最佳的剂量尚不明确。已证明，采用本品皮下或肌注给药，在30MIU/m2，每周3-5次的剂量下有效，亦有用较低剂量（每日10-12MIU/m2）而未明显减低疗效。当病情稳定或药物起效时，应继续给药直至肿瘤消失，除非因严重机会性感染或不良反应而需停药。与齐多夫定（AZT）联合用药：在临床研究中，已联合使用本品与齐多夫定治疗伴发卡波氏肉瘤的艾滋病患者。多数病人能很好地耐受下列给药方案：本品剂量为每日5-10MIU/m2；齐多夫定为每4小时100mg。剂量受限制的主要毒性反应为中性粒细胞减少症。本品的初始剂量为每日3-5MIU，用药2-4周后，可根据患者对药物的耐受情况将剂量增至每日5-10MIU/m2；齐多夫定的剂量可增至每4小时200mg。应按照患者对药物的疗效和耐受情况而调整剂量。肾细胞癌：单用本品治疗时：尚未确定最佳的剂量及给药方案。本品皮下注射或静注剂量3-30MIU/m2，方案有每周3次、每周5天或每天。在皮下注射，每周3次，每次3-10MIU的剂量下，应答率最高。与其它药物合用，如白介素-2：尚未确定最佳剂量。与白介素-2合用，本品皮下注射剂量有3-20MIU/m2。报道本品皮下注射6MIU/m2，1周3次取得最高总体应答率；治疗期间可按需要调整剂量。转移性类癌瘤（胰腺内分泌肿瘤）：皮下注射本品每天3-4MIU/m2或隔天注射，已证明本品对转移性类癌瘤及类癌瘤综合征患者的治疗作用，起始剂量为皮下注射每周3次，每次2MIU/m2，每隔两周根据耐受性增加剂量至3、5、7和10MIU。尽管未取得肿瘤实质性消退指标，20％的病人24小时尿中的5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平下降50％。病人使用本品6个月（最初3天每天皮给药2MIU/m2，随后增加至5MIU/m2，每周3次），取得约50％的客观有效率。患有恶性类癌瘤的患者在本品治疗期间可能发生自身免疫性疾病，尤其是当存在自身抗体时，应密切监测病人在治疗期间的自身免疫性症状体征。恶性黑色素瘤：作为诱导治疗，可采用本品静脉给药，剂量为每日20MIU/m2，每周5次，共4周，然后维持治疗皮下给药，剂量为10MIU/m2，每周3次（隔日1次）共用药48周。若使用本品发生严重不良反应，尤其当粒细胞下降至虽然尚未确定最佳（最小的）剂量，为取得充分疗效，应按推荐剂量给药，根据耐受情况进行如上剂量调整。

【不良反应】: 全身给药最常见的不良反应为发热、疲乏、头痛和肌痛。发热和疲乏在终止给药后72小时内恢复正常，这两种反应与剂量有关。常见的不良反应包括寒战、食欲不振及恶心。不太常见的不良反应包括呕吐、腹泻、关节痛、无力、嗜睡、眩晕、口干、脱发、流感样症状（非特异性）、背痛、抑郁、自杀意图、不适、疼痛、盗汗、味觉改变、易激惹、易怒、失眠、意识模糊、注意力受损及低血压。偶见报道的不良反应包括腹痛、右上腹痛、皮疹、神经过敏、注射局部反应、感觉异常、单纯疱疹、瘙痒、眼痛、焦虑、情绪不稳、精神疾病（包括幻觉、攻击性行为）、鼻衄、咳嗽、咽炎、肺浸润、肺炎、局限性肺炎、意识障碍、体重减轻、面部水肿、呼吸困难、消化不良、心动过速、高血压、食欲增加、性欲减退、月经不调（包括闭经或月经过多）、感觉减退、味觉反常、稀便、牙龈出血、小腿痛性痉挛、神经病变和多发性神经病变、横纹肌溶解（有时较严重）、听觉障碍、眩晕、肾功能不全。甲状腺功能亢进或减退亦偶见报道。偶见肝毒性包括致命性肝毒性。使用α干扰素的患者，包括使用本品（重组α-2b干扰素），偶见报道视网膜出血、棉絮状渗出点、视网膜动脉或静脉梗塞。本品上市后罕见报道肾病综合征、肾功能不全、糖尿病加重、糖尿病、高血糖、胰腺炎、心脏缺血和心肌梗塞。心血管不良反应尤其是心律失常，大多与原先存在的心血管疾病以及应用有心脏毒性的药物有关。原先并无心脏病证据的患者偶见报道一过性可逆性心肌病变。具有临床意义的实验室检查异常，最常见于每日剂量超过10MIU时，包括粒细胞和白细胞减少，血红蛋和血小板减少，以及碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血清肌酐、血尿素氮和促甲状腺素升高。在某些非肝炎患者可异常地发生血清ALT/AST(SGPT/SGOT)增高，这种情况亦见于清除病毒DNA聚合酶的某些慢性乙肝患者。本品单独使用或与病毒唑（利巴韦林）合用时，可能发生的罕见不良反应为再生障碍性贫血。儿童小儿慢性乙肝患者所发生的不良反应与成人患者类似。最常见的不良反应为流感样症状和胃肠道障碍（如呕吐和腹痛）。同样，有报道中性白细胞减少和血小板减少。正如对这一年龄组可预见的，出现易怒较常见。不良反应均未达危及生命的严重程度，主要是中度和轻重度反应，减药或停药后可消除。使用本品的儿童（1-17岁）可发现暂时性的生长延缓，停药后可恢复。儿童患者的实验室检查异常情况与成人患者相似。

【禁忌】: 对重组干扰素α－2b及其所含组份有过敏史的患者禁用。

【注意事项】: 实验室检查：所有患者在使用本品前和用药期间应定期进行血常规检查和血液化学检查（全血细胞计数和分类、血小板计数、电解质、肝酶包括血清ALT、血清胆红素和白蛋白、血清蛋白及血清肌酐）。在用药前促甲状腺素（TSH）水平必须在正常值内。在用药期间，任何发生甲状腺功能障碍症状的任何患者应评定其甲状腺功能。对于肝炎患者，建议在给药第1、2、4、8、12、16周进行检查，以后每隔1个月检查一次直至治疗结束。如果在用药期间ALT升高（≥(greaterthanorequalto)基础水平的2倍），可继续使用本品，除非发现肝功能不全的症状或体征。在ALT升高期间，应每隔2周检查一次肝功能，包括凝血酶原时间、ALT、碱性磷酸酶、白蛋白和胆红素水平。对于恶性黑素瘤患者，在治疗的诱导期间，应每周检查1次肝功能和白细胞计数及其分类，在治疗的维持期间，应每月检查一次。本品含稳定剂间－甲苯酚，某些患者对此可发生过敏反应。在用本品治疗时，很少见有急性、严重的过敏反应（如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛、过敏性休克）。如果发生以上任一反应，应停药并立即给予适当医治。一过性皮疹不需终止给药。对于虚弱患者如肺部疾患（慢性阻塞性肺病）或有酮症酸中毒倾向的糖尿病患者应慎用本品。对凝血障碍患者（如血栓性静脉炎、肺栓塞）或严重骨髓抑制患者亦应慎用。本品与某些化疗药物联合应用时可导致毒性（严重程度和持续时间）增加的危险，某结果可能导致危及生命甚至致死。报道最多的可危及生命或致死性的不良反应包括粘膜炎、腹泻、中性白细胞减少、肾功能不全及电解质紊乱。由于联合用药可致毒性增加的危险，故需慎重调整本品和合用化疗药物的剂量。虽然在用干扰素时常报道伴有流感样综合征的发热，但应排除其他可导致持续发热的病因。下列患者不应使用本品：有肝脏失代偿症状的慢性肝炎患者，自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病史的患者，以及用过免疫抑制药接受移植的患者。因本品可使这些患者的肝病恶化。偶见致死性肝脏毒性反应，故对于使用本品期间发生肝功能异常的患者应严密监测，如果症状和体征有所发展，则应停药。对于肝脏代偿失调的患者不应使用本品。对于肝脏合成功能减退的乙肝患者（如白蛋白减少或凝血酶原时间延长）但仍符合用药标准的患者，如果在用药期间转氨酶突然升高，则发生临床肝脏失代偿的危险性增加（见实验室检查项）。在考虑对这些患者是否使用本品治疗时，必须充分权衡其临床效益及其潜在的危险性。有初步资料表明，使用α干扰素可提高排异反应的发生率（肝和肾移植）。由于某些患者在使用本品时可见与失水有关的低血压，故用药病人应保持充足的水分，必要时补液。曾有充血性心力衰竭病史、心肌梗死和（或）以前或现在有心律失常或有艾滋病有关的卡波氏肉瘤的患者，如需使用本品治疗，应严密监护。艾滋病相关的卡波氏肉瘤患者，在使用本品时，罕见一过性可逆的心肌病变报道。对于原有心脏病史和（或）晚期癌症的患者，在用药前和用药期间应作心电图检查。罕见发生心律失常（主要是室上性），并似与其原有心脏疾病或治疗前用过的心脏毒性药物有关。常规疗法往往有效，但可能需考虑调整剂量或停用本品。肺浸润、局限性肺炎和肺炎偶见于用α干扰素包括本品治疗的患者，甚至危及生命。发病机制尚未明确。对于有发热、咳嗽、呼吸困难或其他呼吸系统症状的患者应作胸部X线检查。如果胸部X光检查显示肺浸润或存在肺功能受损的证据，则应严密监护，必要时停药。虽然上述情况往往见于用α干扰素治疗的慢性丙肝患者，但亦见报道发生于用α干扰素治疗的肿瘤患者。立即停用α干扰素并用皮质激素治疗似可使肺部不良反应消失。此外，有报道当α干扰素与中药小柴胡汤联合使用时，上述症状更易发生。对于原有精神疾病特别是抑郁症或曾有严重精神病史患者，不应使用本品。如果发现严重中枢神经系统反应尤其是抑郁症，则应停用本品。某些患者可发生抑郁、意识模糊和其它的精神状态改变等反应。偶见自杀想法或企图自杀。上述不良反应发生于使用本品推荐剂量或较高剂量的患者。老年患者药物剂量较大时，甚至可见较为明显的感觉迟钝和昏迷。虽然这些不良反应一般是可逆的，但少数患者需历时3周才能恢复。使用大剂量本品可发生癫痫发作，但这种情况十分罕见。由于使用α干扰素病人偶见眼科异常，如患者偶见视网膜出血、棉絮状渗出点、视网膜动脉或静脉梗塞（见不良反应），所有病人应在用药前作眼科检查。如果病人有眼科主诉，包括视觉模糊或视野改变，应立即作眼科检查。由于上述眼科主诉有可能与其他状态并存，对于一些可能发生视网膜病变的病人如糖尿病和高血压病人在使用本品时，建议作定期眼科检查。对于甲状腺功能障碍患者，只有当通过治疗使促甲状腺素（TSH）保持在正常范围内时，才可开始或继续使用本品。停用本品并不能逆转用药期间发生的甲状腺功能障碍。据报道，本品可加重原有的牛皮癣病变，故对于牛皮癣患者只有在利大于弊时可采用本品。对于艾滋病有关的卡波氏肉瘤患者，当出现快速进行性内脏病变时不应使用本品。除了齐多夫定，尚无安全性资料说明本品可与逆转录酶抑制药联合使用。本品与齐多夫定合用时，中性粒细胞减少症的发生率较单用齐多夫定时为高。尚未知本品与其他治疗艾滋病的药品合用的疗效。在使用各种α干扰素期间，有报道产生不同的自体抗体。在使用干扰素治疗期间，自体免疫性疾病的临床表现更易发生在有自身免疫性疾病倾向的患者。在公司监测的临床试验中，对接受本品的患者血清样本进行干扰素中和因子的测定。干扰素中和因子为中和干扰素抗病毒活性的抗体。在全身给药时，癌症患者出现中和作用的临床发生率约为3％，慢性肝炎患者为6.2％，因中和抗体滴度低,治疗应答率未下降。几乎所有患者的中和抗体检出滴度均低，尚未发现与临床降低或自身免疫现象有关。慢性乙肝儿童患者在用本品6MIU/m2，每周3次治疗时约9％检出血清干扰素中和抗体。检出滴度较低，未见血清抗干扰素中和活性影响本品的安全性或疗效。

【儿童注意事项】: 对于1岁以上的慢性活动性乙肝患儿，高达10MIU/m2的剂量是安全的。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 在恒河猴中的研究中表明，本品剂量为肌肉或皮下注射推荐剂量（2MIU/m2）的90-180倍时有堕胎作用。虽然各剂量组（7.5MIU，15MIU和30MIU/kg)均出现流产，但与对照组相比，仅在中剂量和高剂量组（相当于肌肉或皮下注射推荐量2MIU/m2的90-180倍）具有统计学意义。已知高剂量的其它类型的干扰素α或β可使恒河猴产生剂量相关的排卵停止和流产。目前尚未对孕妇进行充分及严格对照的临床研究，只有确实认为本品潜在临床利益大于对胎儿潜在危险性，孕妇才可以使用本品。孕妇不能进行本品膀胱内给药。目前尚不清楚本品是否可以从人乳汁中分泌。由于本品对哺乳期婴儿产生不良反应，因此，应考虑本品对授乳母亲的重要性，决定停止哺乳或停止用药。若本品合用病毒唑治疗慢性丙肝，请参阅病毒唑使用说明书。目前尚不清楚本品是否可以从人乳汁中分泌。由于本品对哺乳期婴儿产生不良反应，因此，应考虑本品对授乳母亲的重要性，决定停止哺乳或停止用药。若本品合用病毒唑治疗慢性丙肝，请参阅病毒唑使用说明书。查看完整

【药物相互作用】: 应用对乙酰氨基酚（扑热息痛）可成功地缓解应用本品所致的发热和头痛症状。推荐的对乙酰氨基酚剂量为500mg-1g，在使用本品前30分钟服用。对乙酰氨基酚的最大剂量为每次1g，每日4次。本品与麻醉药、催眠药或镇静药合用时应谨慎。尚未有充分数据可评价本品与其他药品之间的相互作用。本品在与其他潜在的骨髓抑制药联合应用时应谨慎。本品与齐多夫定合用时，可协同增强对白细胞的不良反应，同时接受这两种药物的患者，产生剂量依赖性中性粒细胞减少症的发生率高于单用齐多夫定。

【贮藏】: 本品应在2-8°C保存，不宜冷冻。

【规格】: 18MIU/1.2mL/支

【包装规格】: 18MIU/1.2mL

【有效期】: 在2-8°C下，可稳定保存15个月。

【执行标准】: 进口药品注册标准JS20010034、JS20010035

【批准文号】: S20171002

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