富马酸替诺福韦二吡呋酯片详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【成份】: 本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。

【性状】: 本品为蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】: 本品适用于HIV、HBV的治疗，以及和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。

【用法用量】: 成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)推荐剂量对HIV-1或慢性乙肝的治疗：剂量为每次300mg(一片)，每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。成人肾功能损害者使用剂量的调整在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加(参见“药代动力学”)。对基线肌酐清除率50mL/分钟的患者，应按照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中度到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见“注意事项”)。对轻度肾功能损害(肌酐清除率50～80mL/分钟)的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷。在肌酐清除率＜10mL/分钟的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。

【不良反应】: 乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大。(参见[注意事项])中断治疗后乙肝恶化。(参见[注意事项])新发作或恶化的肾损害。(参见[注意事项])骨矿物质密度下降。(参见[注意事项])免疫重建综合征。(参见[注意事项])

【禁忌】: 富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【注意事项】: 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高)，应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。中断治疗后乙肝恶化对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。新出现的或更严重的肾功能损害替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴严重低磷酸血症)的病例(参见 “不良反应-上市后经验”)。建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。建议对所有肌酐清除率低于50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能(参见“用法用量”)。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。与其他药物联用富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯·恩曲他滨替诺福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药(参见“药物相互作用”)。HIV-1和HBV合并感染的患者因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。骨矿物质密度下降在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及12或12岁以上儿童患者中，应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。成人患者在研究903的144周期间，试验的两个治疗组中都发现接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的HIV感染的成人受试者中，腰椎和髋部的骨密度(BMD)相对于基线下降。在第144周，与接受司他夫定＋拉米夫定＋依非韦伦的受试者相比(-1.0%±4.6)，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯＋拉米夫定＋依非韦伦治疗的受试者腰椎骨密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高(-2.2%±3.9)。这两个治疗组中髋部骨密度的变化相似(富马酸替诺福韦二吡呋酯组为-2.8%±3.5，司他夫定组为-2.4%±4.5)。两个治疗组中，骨密度的下降大部分发生在试验的前24～48周，直至第144周，下降保持稳定。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中有28%，接受司他夫定治疗的受试者中有21%的受试者腰椎的骨密度丢失至少5%或髋部的骨密度丢失最少7%。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有4名受试者、司他夫定组中有6名受试者报告了临床上相关的骨折(手指和脚趾除外)。此外，相对于司他夫定组，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显著升高，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外，这些变化结果都保持在正常范围内。12或12岁以上儿童患者12岁至18岁以下慢性乙肝儿童受试者中实施的一项临床试验(研究115)显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组在72周内平均腰椎BMD均整体出现升高，与青少年人群预期结果一样。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组受试者基线至第72周的腰椎BMD和全身BMD(分别为+5%和+3%)低于安慰剂组受试者的BMD(分别为+8%和+5%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组三名受试者和安慰剂组两名受试者在第72周时出现显著(大于4%)腰椎BMD丢失。基线时，富马酸替诺福韦二吡呋酯随机入组受试者的平均BMD Z评分显示，腰椎为-0.43，全身为-0.20，随机入组安慰剂组的平均BMD Z评分显示，腰椎为-0.28，全身为-0.26。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗72周的受试者中，BMD Z评分平均变化显示，腰椎-0.05，全身-0.15，安慰剂组受试者分别为+0.07和+0.06。与HIV感染的儿童患者研究结果一样，骨骼生长(身高)未受影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未知。曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症(与近端肾小管病变有关并可能造成骨折)病例。(参见“不良反应，上市后经验”)脂肪重新分布接受抗逆转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。免疫重建综合征接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)，或结核)产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。早期病毒学失败HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷逆转录酶抑制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种HIV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

【儿童注意事项】: 研究115中，106名HBeAg阴性(9%)和阳性(91%)12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg(N=52)或安慰剂(N=54)双盲治疗72周。研究入选时，平均HBV DNA值为8.1log10copies/mL，平均ALT值为101U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中，20名核苷/核苷酸初治受试者，32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核苷/核苷酸经治受试者中31人接受过拉米夫定治疗。72周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯组88%(46/52)受试者和安慰剂组0%(0/54)受试者达HBV DNA<400copies/mL。基线时ALT异常的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组74%(26/35)受试者在第72周时ALT复常，而安慰剂组为31%(13/42)受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组1名受试者在研究前72周期间出现持续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。富马酸替诺福韦二吡呋酯在12岁以下或体重低于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 美国妊娠分级B类：在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测人的反应，所以在妊娠期间不应用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦在乳汁中有分泌。不清楚人类乳汁中有无替诺福韦分泌。因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要母乳喂养。

【老人注意事项】: 富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。

【药物相互作用】: 富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高(参见“药代动力学”)。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400mg的患者中，观察到CD4+细胞计数下降。在体重＞60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天250mg。在体重＜60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天200mg。联合给药时，富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物(＜400Kcal，20%脂肪)同时给药。如需查阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联合用药的更多信息，请参考去羟肌酐的完整说明书。阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚未明确。在接受阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，应当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中，应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时，建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。因为替诺福韦主要通过肾脏清除，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用，能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。降低肾功能的药物可能会使替诺福韦血清浓度升高。富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药治疗慢性乙肝。

【药理作用】: 作用机制：富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。

【贮藏】: 密封、30℃以下干燥处保存。

【规格】: 300毫克。

【有效期】: 36个月

【批准文号】: 国药准字H20193020

【企业名称】: 安徽安科恒益药业有限公司

【企业简称】: 恒益药业

富马酸替诺福韦二吡呋酯片 举报/反馈

富马酸替诺福韦二吡呋酯片举报/反馈