多格列艾汀片(华堂宁)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 多格列艾汀片

【商品名称】: 华堂宁

【英文名称】: Dorzagidn Tablets

【汉语拼音】: Duogelieaitingpian

【成份】: 活性成份:多格列艾汀化学名称: (2S)-2 -[4-(2-氯-苯氧基) 2-氧代-2,5-二氢- 1H-吡咯1-基)-N-{1-([(2R)- -2,3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3- 基)-4-甲基戊酰胺分子量: 462.93 辅料:甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物，羟丙纤维素，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂。

【性状】: 本品为浅绿至绿色、双凸面圆形薄膜衣片，一面刻字"H"，另一面刻"75", 除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药:本品单药可配合饮食控制和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用:在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2 型糖尿病患者的血糖控制。使用限制:本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高滲状态。

【用法用量】: 推荐剂本品推荐剂量为75mg,每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。治疗期间注意遵守用药时间。如漏药，无需补服。特珠人群用药: 肾功能不全患者，肾功能不全患者无需调整剂量。肝功能损害患者，轻度肝功能损害( Child-Pugh A级)患者无需调整剂量。中度肝功能损害( Child-PughB级)患者本品的暴露量增加，尚未在重度肝功能损害( Child-Pugh C级)患者中开展临床研究。中度和重度肝功能损害( Child-PughB和C级，如:中度及以上肝硬化)患者中不推荐使用本品(参见药代动力学)。 CYP3A4诱导剂本品与CYP3A4诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)合用应谨慎。 CYP3A4抑制剂本品与强效或中效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦，泰利霉素和葡萄柚汁)合用应谨慎。

【不良反应】: 临床试验的经验因临床试验的实施条件存在差异,不同临床试验中的药物不良反应发生率无法进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中的不良反应发生率。本品共完成了16项临床试验，总共1656例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于1项II 期和2项II期临床试验的汇总分析。汇尚3项安感制对解研究中本品75mg的数据汇总的数据来自于1项为期12周的安慰剂对照试验及2项包括了24周的安慰剂对照双盲治疗期及28周的开放治疗期，总治疗时间为52圈的临床试验,包含本品单药治疗及与二甲双胍联合治疗, 反映了1206例2型糖尿病受试者使用本品75mg每日两次，总体暴露880.35人年的情况，包含安慰对照期的本品治疗人数743 例，安慰剂组人数590例。使用本品人群的平均年龄为54.0岁，年龄范围为19.0~ 74.0岁，11.5%的受试者超过65岁，63.0%为男性，96.6%为汉族。基线时2型糖尿病的平均病程为48.7个月，糖化血红蛋白( HbA1c)平均为8.13%，病史符合典型的2型糖尿病患者特征，即常伴发高血压( 39.9%}、高脂血症(37.8%).肝脂肪变性( 30.8%)等。多格列艾汀组3例( 0.4% )受试者发生与本品有关的不良反应有: 天]冬氨酸氨基转移酶升高、心电图T波异常、白细胞计数降低、血尿酸升高、低HDL胆固醇血症、高尿酸血症、高脂血症、上呼吸道感染: 2例(0.3% )受试者发生与本品有关的不良反应有:血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、高胆固醇血症、便秘、心肌缺血、贫血; 1例(0.1% )受试者发生与本品有关的不良反应有:心肌快血的心电图、血小板计数降低、血碱性磷酸酶升高、低钾血症、脂肪代谢疾病、酮症、十二指肠演疡、呕吐、消化不良、牙疼、胃肠动力障碍、胃食管反流病、腹胀、肝脂肪变性、支气管炎、一度房室阻滞、冠状动脉疾病、背痛、腰肋疼痛、眼睑水肿、眼睑浮肿、面部水肿、困倦、勃起功能障碍、皮疹、失眠。低血糖本品完成的临床研究中，未报告任何严重低血糖事件。本品 75mg单药治疗:安慰剂组和本品组血糖水平3.0mmol/L 的低血糖事件发生率分别为0和0.6% (2例)。本品与二甲双胍联合治疗，安慰剂组和本品组血糖水平3.0mmol/L的低血糖事件发生率分别为0和0.8% (3例)。实验富检血甘油三面升高在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线血甘油三酯的平均变化为- -0.004mmol/L.本品第24周和第52周时，相对于基线血甘油三酯的平均变化分别为0.415mmot/L 和 0.365mmol/L。肝酶升高在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.08U/L，本品第24周和第52周时，相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化分别为3.94U/L 和 3.69U/L.均值均在正常值范围之内。安慰剂组第24周相对于基线天门冬氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.12U/L,本品第24周和第52周时，相对于基线天门冬氨酸氨基转移酶的平均变化分别为4.22U/L和3.68U/L，均值均在正常值范围之内。尿酸升高在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线血尿酸的平均变化为- -3.59 umol/L (变化百分比为-1.1% ),本品第 24周和第52周时，相对于基线血尿酸的平均变化分别为25.53 μmol/L (变化百分比为8.3%)和22. 18 umolL (变化百分比为 7.2 %),均值均在正常值范围之内。

【禁忌】: 对本品中任何成份有过敏者禁用。

【注意事项】: 对肝功能的影响本品是一种作用于胰腺、肠道和肝脏的葡萄糖激酶( GK}双重激活剂，对肝脏葡葡糖激酶功能改善带来的药物安全性影响未知，本品临床试验中未见药物引发肝损伤件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升, 但多数为-过性。如出现肝酶上升相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导并进行检测和治疗。对血脂的影响本品在临床试验中未见低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的变化，部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。如出现甘油三酯上升相关的临床表现，建议在医生的指导下，合理控制饮食并关注血甘油三酯的变化，必要时选择降脂药物治疗。高血压本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低 , (安慰剂0.3%，本品0.1% )。部分受试者使用本品有报告高血压不良事件，多为轻度，均不影响继续服用本品。鉴于高血压是糖尿病患者的常见基础疾病，建议在接受本品治疗前已患有高血压的患者，继续根据医生的指导进行高血压治疗和血压监测。如出现高血压相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导和必要的降压治疗。尿酸升高本品在临床试验中发生与治疗相关的尿酸升高的不良反应发生率低(安慰剂0.2%，本品0.7% )。部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高,但不随治疗时间的延长而进一步升高。如出现尿酸上升相关的临床表现，建议及时导求医生的指导并进行检测和治疗。心血管影响尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。酮症酸中毒酮症酸中毒是一-种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病,其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应，但在使用本品过程中，也需要关注酮症酸中毒风险。开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素, 包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足( 如胰腺炎或胰腺手术史等)、胰岛素剂量降低、热量限制(如急性发热性疾病、疾病或手术引起的热摄入减少等)和酗酒。如接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者,无论血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于13.9 mmol/L,也应评估是否酮症酸中毒可能存在，是否存在同时接受可引起酮症酸中毒的其他降糖药物治疗的情况。在接受本品治疗的患者中，若发生已知易导致酮症酸中毒的临床情况(如因急性疾病或手术而长期禁食),应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。如怀疑是酮症酸中毒，应停用本品并对患者进行评估。井应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛表、输液和碳水化合物的补充。本品不得用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。

【儿童注意事项】: 尚未确定本品在18岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠:本品目前尚未在孕妇中进行临床研究，在孕妇中使用的安全性末知。不建议孕妇使用本品。哺乳期妇女:尚不清楚本品是否会分泌至人乳汁中，不建议哺乳期使用本品。

【老人注意事项】: 老年患者无需调整剂量。在1项II期和2项川期临床试验中，共有1206例受试者接受了多格列艾汀75mg每日两次治疗.其中65岁以上的受试者共139 例( 11.5%)。在老年受试者(>65岁)和较年轻受试者(≤65岁) 之间，未发现总体安全性或有效性的差异。虽然临床研究中未发现者年和较年轻受试者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

【药物相互作用】: 体外药物相互作用多格列艾汀在人体的代谢主要由 CYP3A4介导。在体外研究中，多格列艾汀对CYP1A2、2A6、2C9、2C19、 2D6、2E1或3A4/5不具有抑制作用，对CYP1A2、2B6、2C9或 3A4也无具有临床意义的诱导作用。多格列艾汀是P-糖蛋白(P- gp. }的底物，对P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3 , 转运体无具有临床意义的抑制作用。体内药物相互作用 CYP3A4酶诱导剂强效CYP3A4诱导剂利福平显著降低多格列艾汀暴露t。与中效CYP3A4诱导剂(依法韦仑)联合用药可使本品的血药浓度时间曲线下面积( AUC )及血浆峰浓度( Cmax )分别降低51%和23%。因此，本品与CYP3A4诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)台用应谨慎。 CYP3A4酶抑制剂强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑显提高多格列艾汀暴露量。与中效CYP3A4抑制剂(维拉帕米、氟康唑和红霉素)联合用药可使本品的AUC和Cmar分别升高至2.4和1.2倍。因此，本品与强效或中效CYP3A4抑制剂《如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利毒素和葡萄柚汁)合用应谨慎。糖尿病治疗药物本品分别与二甲双胍、西格列汀和恩格列净合用时，其药动学参数未受到明显影响，合用药物的药动学参数未产生具有临床意义的改变。因此本品与以上药物合用时，不建议进行剂量调整。质子泵抑制剂与艾司奥美拉唑合用时，本品的药动学参数未受到明显影响。因此本品与该药合用时，不建议进行剂量t调整。

【药理作用】: 药理作用多格列艾汀是葡萄糖激酶( GK)激活剂，可提高GK对葡萄糖代谢的催化效率，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖刺激的胰岛素释放。毒理研究遗传毒性多格列艾汀Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨悦微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠自交配前4周至交配期(与未给药雌鼠交配入交配后 2周连续8周经口给予多格列艾汀50、120和240mg/kg/天， ≥120mg/kg/天睾丸可见轻微-严重的生精管菱缩退化、附睾内可见轻微-中度的细胞碎片以及附睾管中精子减少; 240mg/kg/天可见精子计数、精子活力、生育指数及交配成功率降低: 240mg/kg/天组交配成功孕鼠可见着床数降低及着床前丢失率增加的趋势。雄性生育力的未见明显不良反应剂盘( NOAEL )为50mg/kg/天(按AUG计约为成人推荐剂量75mg每日两次暴震量的1.6倍)。雌性大鼠自交配前2周、交配期(与未给药的雄鼠交配)至妊娠第7天经口给予多格列艾汀25、60和120mg/kg/天，120mg/kg/天可见着床后丢失率升高和胎仔体重降低，雌性生商力和早期胚胎发育的NOAEL为 60mg/kg/天(按体表面积折算，约为成人每日推荐剂量的3.9倍)。大鼠于妊娠第6至17天经口给予多格列艾汀30、60和 120mg/kg/天，≥60mg/kg/天可导致胎仔体重和体长下降以及骨骼变异率增加，主要表现为胸骨节骨化不全发生率增加，多肋发生率增加: 120mg/kg/天可导致胎仔骨骼畸形和内脏畸形，主要表现为第 5-6胸骨节缺失率增加和小眼发生率增加，大鼠胚胎-胎仔发育的 NOAEL为30mg/kg/天(按AUC计，约为成人推荐剂量75mg每日两次暴属量的1.2倍)。兔于妊娠第6至18天经口给予多格列艾汀20、40和80mg/kg/天，≥40mg/kg/天可导致母体流产率或阴道出血率增加，体重增重减少，子宫和胎盘重量降低;可导致胚胎着床后丢失率增加、活胎数降低:可导致胎仔骨骼变异和/或时形发生率升高，骨骼变异主要表现为椎体骨化不全，骨骼畸形主要表现为助骨融合、肋骨缺失、肋骨分叉及胸椎体分离。兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL为20mg/kg/天(按AUC计，约为成人推荐剂量75mg每，白两次暴露量的0.6倍)。大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第 20 天经口给予多格列艾汀10、25、50mg/kg/天，未见对FO代母鼠生殖功能和哺乳行为的影响，未见对F1代仔鼠体重及体重增长、离乳前功能发育(平面和空中翻正，听觉及暗孔反射)、离乳后功能发育 (自发活性及学习记忆)性成熟、生育力的影响，未见对F2代生存力、体重及体重增长的影响。对F0代母鼠妊娠及哺乳以及F1代出生前/后发育及生殖能力的NOAEL为50mg/kg/天(按体表面积折算，约为成人每日推荐剂量的3.2倍)。多格列艾汀可通过大鼠乳汁分泌。致癌性 rasH2-Tg.小鼠连续26周经口给予多格列艾汀10、25和 50mg/kg/天，未见与多格列艾汀相关的致癌性证据。按AUC计。 50mg/kg/天暴露量约为成人推荐剂量75mg每日两次暴雪的2.1 倍。 Wistar Han大鼠连续104周经口给予多格列艾汀，雌性剂量为 10、25、50mg/kg/天，雄性剂量为25、50、100mgkg/天，未见与多格列艾汀相关的致癌性证据。所有剂t 下均可见药理作用相关的血糖降低及继发的坐骨神经变性。按AUC计，雄、雄性高剂的暴震量分别约为成人推荐剂盘75mg每日两次暴露量的3.7倍、2.1 倍。

【贮藏】: 遮光，密封，不超过25℃保存。

【规格】: 75毫克x14片x2板

【包装规格】: 聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装，每板14片。14片/盒，28片/盒，56片/盒。

【有效期】: 24个月

【执行标准】: YBH10922022

【批准文号】: 国药准字H20220024

【企业名称】: 上海迪赛诺生物医药有限公司

【企业简称】: 迪赛诺

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