【通用名称】:
盐酸达泊西汀片（多时力）
【商品名称】:
盐酸达泊西汀片（多时力）
【英文名称】:
Dapoxetine Hydrochloride Tablets
【汉语拼音】:
Yansuan Daboxiting Pian
【成份】:
本品主要成份为盐酸达泊西汀。 化学名称：(+)-(S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]-苯甲胺盐酸盐 化学结构式： 分子式：C21H23NO·HCl 分子量：341.88 辅 料：纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂（一水乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋酸甘油酯、黑色氧化铁、黄氧化铁）。
【性状】:
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】:
本品适用于治疗符合下列所有条件的18至64岁男性早泄（PE）患者：
• 阴道内射精潜伏时间（IELT）小于2分钟；和
• 阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精；和
• 因早泄（PE）而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍；和
• 射精控制能力不佳；和
• 过去6个月的大多数性交尝试中均有早泄史。
【用法用量】:
口服。药片应整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。患者应尽量避免晕厥或头晕等前驱症状所引起的受伤。成年男性（18至64岁）对于所有患者推荐的首次剂量为30mg，需要在性生活之前约1至3小时服用。不应使用60mg作为治疗起始剂量。如果服用30mg后效果不够满意且没有发生中度或重度不良反应或提示晕厥的前驱症状，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量60mg。如果患者在起始剂量时出现直立性反应，则不应将剂量增加至60mg（见【注意事项】）。本品不适合日常使用，只有在预期进行性生活时服用。推荐的最大使用频率为每24小时一次。本品可以在餐前或餐后服用（参见【药代动力学】）。如果医生选用本品治疗早泄，应当在使用该药品治疗后首个4周评价风险与患者报告的受益，或者在使用6次治疗剂量以后评估患者的风险-利益平衡并决定是否继续使用本品治疗。本品使用超过24周的疗效和安全性相关数据有限，至少每六个月需要重新评价本品的持续临床需求和获益风险平衡。老年人（65岁及以上）尚未评估本品在65岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效，其主要原因为有关本产品在该人群中使用的数据极为有限（参见【药代动力学】）。儿童及青少年本品不用于18岁以下人群。肾功能损害患者轻度或中度肾功能损害患者服用本品时不需要进行剂量调整，但是应谨慎服用。不推荐本品用于重度肾功能损害患者（参见【药代动力学】）。肝功能损害患者轻度肝功能损害患者服用本品时不需要进行剂量调整；本品禁止用于中度和重度肝功能损害（Child-PughC级）患者（参见【药代动力学】）。已知的CYP2D6弱代谢者或使用强效CYP2D6抑制剂治疗的患者对于已知CYP2D6弱代谢者和使用CYP 2D6强效抑制剂治疗的患者建议谨慎增加至60mg的剂量（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。使用中等或强效CYP3A4抑制剂治疗的患者禁止合并使用强效CYP3A4抑制剂。对于同时使用中度CYP3A4抑制剂治疗的患者，剂量应限制在30mg并且建议谨慎使用（参见【禁忌】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。
【不良反应】:
国外上市同品种信息：安全性特征总结在临床试验中已报道晕厥和直立性低血压的不良反应（参见【注意事项】）。在3期临床试验中报告了以下最常见的剂量相关不良反应：恶心(30mg和60mg按需使用达泊西汀组分别为11.0%和22.2%)、头晕(5.8%和10.9%)、头痛(5.6% 和 8.8%)、腹泻(3.5%和6.9%)、失眠(2.1%和3.9%)和疲乏(2.0%和4.1%)。导致停药的最常见不良事件是恶心（2.2%的本品治疗的受试者）和头晕（1.2%的本品治疗的受试者）。不良反应列表在4224名参加的五项双盲、安慰剂对照临床试验的早泄患者中评价本品的安全性。在4224名受试者中，1616名按需接受本品30mg，2608名按需或每天一次接受本品60mg。表1列出了已报告的不良反应。 表1： 不良反应的发生频率（MedDRA）系统器官分类十分常见( 1/10)常见(≥1/100 至 1/10)偶见(≥1/1000 至 1/100)罕见(≥1/10000 至 1/1000)精神病类焦虑、躁动、不安、失眠、异常梦、性欲下降抑郁、心境抑郁、欣快感、情绪改变、紧张、冷漠、情感淡漠、意识模糊状态、定向力障碍、思维异常、过度警觉、睡眠障碍、入睡困难、中期失眠、梦魇、磨牙症、性欲丧失、性快感缺失各类神经系统疾病头晕、头痛嗜睡、注意力紊乱、震颤、感觉异常晕厥、血管迷走神经性晕厥、体位性头晕、静坐不能、味觉障碍、睡眠过度、困倦、镇静、意识水平下降劳力性头晕、突发睡眠眼器官疾病视物模糊瞳孔散大（参见【注意事项】）、眼痛、视觉障碍耳及迷路类疾病耳鸣眩晕心脏器官疾病窦性停搏，窦性心动过缓，心动过速血管与淋巴管类疾病潮红低血压、收缩期高血压、潮热呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻窦充血、打呵欠胃肠系统疾病恶心腹泻、呕吐、便秘、腹痛、上腹痛、消化不良、肠胃气胀、胃部不适、腹胀、口干腹部不适、上腹不适急迫排便感皮肤及皮下组织类疾病多汗瘙痒症、冷汗生殖系统及乳腺疾病勃起功能障碍射精失败、男性性高潮障碍、男性生殖器官感觉异常全身性疾病及给药部位各种反应疲乏、易激惹乏力、发热感、紧张不安、感觉异常、醉酒感各类检查血压升高心率升高、舒张压升高、直立位血压升高在9个月的长期开放试验中报告的药物不良反应与双盲研究中报道的一致，并且没有报告其他药物不良反应。上述不良反应的描述在临床试验中已经报道了配带Holter监测器的患者中观察到与药品相关的意识丧失、伴有心动过缓或窦性停搏为特征的晕厥。大部分病例发生在给药后3小时之内、首次给药后或伴随在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压）。在晕厥之前常常会出现前驱症状。（参见【注意事项】）。可能的前驱症状如恶心、头晕和出汗的报告发生率本品组要高于安慰剂组。在3期临床试验中，用高于推荐剂量治疗患者时的发生率更高，证明晕厥和可能的前驱症状的发生具有剂量依赖性。临床试验中已有直立性低血压的报告（参见【注意事项】）。在达泊西汀临床开发计划中表现为意识丧失的晕厥发生频率根据所研究的人群而变化，并且对于参加3期安慰剂对照临床试验的受试者发生频率范围从0.06%（30mg）至0.23%（60mg），对于1期非PE健康志愿者变化至0.64%（所有剂量合并）。其他特殊人群如果使用强效CYP2D6抑制剂的患者将剂量增加至60mg或者在已知为CYP2D6弱代谢患者中将剂量增加至60mg时，则应谨慎用药（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。停药效应据报道，长期使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）用于治疗慢性抑郁症突然停药会导致以下症状：烦躁情绪、易激惹、激动、头晕、感觉障碍（例如感觉异常电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、困倦、情绪不稳、失眠和轻躁狂。安全性研究的结果显示，每日给药62天后转为安慰剂的受试者中，轻度或中度失眠和头晕的戒断症状的发生率略高。
【禁忌】:
本品禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。
本品禁止用于心脏有明显病理状况的患者[例如心力衰竭（NYHA II-IV），级传导异常（如房室传导阻滞或病态窦房结综合征），严重的缺血性心脏病，严重的心脏瓣膜疾病，晕厥史]。
本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。
本品既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后14天内使用。同样，在停用本品后7天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂
【注意事项】:
一般注意事项本品仅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明确，同时，尚无有关本品在该人群中延迟射精作用的数据。其他形式的性功能障碍在治疗之前，医生应仔细检查患者其他形式性功能障碍，包括勃起功能障碍。正在使用PDE5抑制剂的勃起功能障碍（ED）的男性不得使用本品。（参见【药物相互作用】）直立性低血压开始治疗前，处方医生应对患者进行仔细体格检查，包括直立性事件病史。在开始治疗之前，应进行直立性反应检查（平卧和站立位血压和脉搏）。如确定或怀疑具有直立性反应病史，则应避免使用本品。国外上市同品种临床试验中已有直立性低血压的报告。处方医师应当事先告知患者，如果出现了可能的前驱症状（例如站起后不久出现头昏目眩），应当立即躺下使头部低于身体其他部位，或者坐下并将头部置于双膝之间直至症状消失。处方医师还应当告知患者，长时间躺下或坐下后不应当迅速站起。自杀/自杀想法 在患有严重抑郁症和其他精神疾病的儿童和青少年中进行的短期研究发现，与安慰剂相比，抗抑郁药（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）能够增加自杀想法和自杀行为的风险。短期研究并未证实抗抑郁药与安慰剂相比能够增加24岁以上成年人出现自杀行为的风险。在国外上市同品种治疗早泄的临床试验中，通过哥伦比亚自杀评估分类计算法（C-CASA）、蒙哥马利抑郁量表、或贝克抑郁量表评估并未出现明确的治疗相关的自杀倾向或行为。晕厥使用本品可能会引起晕厥或头晕。应警告患者避免可能导致损伤的情况，包括驾驶或操作危险机械等，使用药物可能导致晕厥或其前驱症状（如头晕或头晕目眩）的情况（参见【不良反应】）。与安慰剂相比，接受本品治疗的患者可能更常出现恶心、头晕/头晕目眩和发汗等前驱症状。在国外上市同品种临床试验中观察到的晕厥（以意识丧失为特点）、Holter监测观察到心动过缓或窦性停搏的病例，在病因上均被认为是血管迷走神经反射，大部分病例发生在给药后3小时内、首次给药后或伴发在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压）。可能的前驱症状例如恶心、眩晕、头昏目眩、心悸、无力、意识模糊及出汗一般发生在给药后3小时内，常常在晕厥之前出现。患者必须意识到他们可能在接受本品治疗期间的任何时候出现晕厥（伴有或不伴有前驱症状）。处方医师应当告知患者保持足够水化的重要性以及如何识别前驱症状和体征，以降低由于意识丧失而跌倒所带来的严重损伤的可能性。如果患者发生了可能的前驱症状，应当立即躺下以使头部低于身体的其他部位，或者坐下并将头部放于双膝之间直至症状消失，同时，应当警告患者避免处于那些一旦晕厥或其他中枢神经系统（CNS）作用出现时可能会导致损伤的情况之下，包括驾驶或操作危险的机器。有心血管危险因素的患者有潜在的心血管疾病的受试者没有参加Ⅲ期临床试验。有潜在器质性心血管疾病（例如有明确的流出道梗阻、瓣膜性心脏病、颈动脉狭窄和冠心病）的患者其发生由晕厥（心源性晕厥及其他原因的晕厥）导致的不良心血管反应的风险增加。尚没有充足的数据来证明，这种增加的风险是否能够理解为患有潜在心血管疾病的患者发生血管迷走神经性晕厥的风险。使用精神管制药品（recreationaldrugs）建议患者不要在使用本品时同时使用具有兴奋作用的精神管制药品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麦角酸二乙胺等具有5-羟色胺能活性的精神管制药品，如果和本品同时使用可能会导致严重的不良反应。这些不良反应包括但不限于心律失常，高热，5-羟色胺综合征。使用本品时同时使用具有镇静作用的精神管制药品，像麻醉品和苯二氮卓类，可能会加重嗜睡和头晕。酒精本品同时联用酒精可能会加重酒精相关的神经认知作用，也可能加重神经心血管不良反应（如晕厥），因此也会增加意外伤害的风险；因此，建议患者在使用本品时要避免使用酒精。具有血管舒张特性的药品因患者使用具有血管舒张特性的药物，如α肾上腺素能受体拮抗剂和硝酸盐，可能降低的直立性耐受性，所以应谨慎使用本品（参见【药物相互作用】）。中度细胞色素P450 3A4抑制剂同时使用中度细胞色素P450 3A4抑制剂，如红霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韦、呋山那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫卓，本品使用剂量仅限于30mg，并且建议慎用（参见【药物相互作用】）。强细胞色素P450 2D6抑制剂同时使用强效细胞色素P4502D6抑制剂的患者，或在P450 2D6弱代谢患者中将剂量增加至60mg时应谨慎，因为这可能会增加暴露水平，导致剂量依赖性不良事件的发生频率和严重程度更高（参见【药物相互作用】部分）。躁狂本品不得用于有躁狂/轻躁狂或双相情感障碍病史的患者，同时，出现上述疾病症状的任何患者均应停用本品。癫痫由于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会降低癫痫的阈值，出现癫痫发作的任何患者均应停用本品，同时，患有不稳定癫痫的患者应避免使用本品。癫痫已被控制的患者应当接受严密的监测。在儿童和18岁以下青少年中的使用本品不应用于18岁以下人群。合并抑郁及精神疾病有抑郁症状和体征的男性，在使用本品之前要先进行评估以排除没有诊断出的抑郁性疾病。禁止同时伴随使用抗抑郁药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不推荐中断抑郁和焦虑的治疗去使用本品治疗早泄。本品不适用于精神紊乱，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂症）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是无法排除抑郁相关症状的加重。这可能是潜在的精神疾病的结果，或者可能是药物治疗的结果。医师应当鼓励患者在任何时候报告其任何痛苦的想法或者感觉，如果抑郁体征和症状加重，应该停止使用本品。出血已有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗期间出现出血异常的报道。患者在使用本品时应当谨慎，尤其是同时使用已知能够影响血小板功能的药物（例如非典型抗精神病药物和吩噻嗪类，乙酰水杨酸，非甾体类抗炎药[NSAID]，抗血小板药）或抗凝药（例如华法林）的患者，以及有出血或凝血障碍病史的患者。 肾功能损害不推荐本品用于重度肾功能损害的患者，轻度或中度肾功能损害的患者应慎用本品。停药效应已报道，突然停止长期的针对慢性抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可导致下列症状：焦虑心境、易怒、兴奋、眩晕、感觉异常（即感觉错乱，例如电休克知觉）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。然而，一项在患有早泄的受试者中进行的、旨在评价达泊西汀60mg每天一次或按需给药持续62天的停药效应的双盲临床试验表明仅有的轻度戒断症状，即在每日一次本品治疗后转而接受安慰剂的患者中轻度或中度失眠和眩晕的发生率轻度增加。在第二项双盲临床试验中也得出了一致的结果，该试验包括一个24周的30mg及60mg、按需给药的治疗期和随后的为期1周的停药评价期。眼部疾病 和其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样，本品的使用和一些眼部反应有关联，例如瞳孔散大和眼部疼痛。眼内压升高或有闭角型青光眼风险的患者应慎用本品。乳糖不耐受罕见遗传性半乳糖不耐受问题、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不应使用本药物。请置于儿童不易拿到处。
【儿童注意事项】:
本品不应用于18岁以下人群。
【老人注意事项】:
尚未评估本品在65岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效，其主要原因为本产品在该人群中使用的数据极为有限。
对使用60mg盐酸达泊西汀的单次给药临床药理学研究的分析表明，健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数（Cmax，AUCinf，Tmax）上没有显著差异。
【药物相互作用】:
本品既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪治疗停止后14天之内使用。同样，在停用本品后7天内也不能使用硫利达嗪（参见【药物相互作用】）。 本品不能与5-羟色胺再摄取抑制剂 [选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），三环类抗抑郁药（TCA）]或其他具有5-羟色胺效应的药品/草药[例如L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物（金丝桃）]共同使用，也不能在这些药品/草药停用后14天内使用。同样地，在停用本品后7天内也不能使用这些药品/草药（参见【药物相互作用】）。 本品禁用于同时使用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素P450 3A4抑制剂的患者。本品禁止用于中度和重度肝功能损害患者。
【药理作用】:
达泊西汀是一种强效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），IC50为1.12nM，其主要代谢产物与原药等效（如去甲基达泊西汀（IC50＜1.0nM）和二甲基达泊西汀（IC50=2.0nM））或弱效（如甲氧氮芥达泊西汀，IC50=282nM）。
人类射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。
达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收从而增强神经递质在突触前后受体的作用有关。
在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的射精反射。
毒理研究
遗传毒性：达泊西汀Ames试验、体外小鼠淋巴瘤tk试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验以及小鼠体外微核试验结果为阴性。
生殖毒性：达泊西汀对雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形态学未见明显影响，对大鼠或兔未见胚胎或胎仔毒性。
致癌性：大鼠连续2年灌胃给予达泊西汀225mg/kg/天（暴露量约为男性临床拟用最大剂量60mg的2倍），未见致癌性。Tg.rasH2小鼠连续6个月给予达泊西汀最大可能剂量100mg/kg（稳态暴露量低于人体单次给予60mg暴露量）或连续4个月给予达泊西汀200mg/kg也未导致肿瘤发生。
【包装规格】:
聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装，3片/板/盒，3片/板×2板/盒。
陈士俊主任医师
龚树生主任医师
王玉霞
曹曼林主任医师
王凤玲主任医师
4
北京协和医院
贵州省第二人民医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院