阿利西尤单抗注射液(波立达)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 阿利西尤单抗注射液

【商品名称】: 波立达

【英文名称】: Alirocumab injection

【汉语拼音】: Alixiyoudankang Zhusheye

【成份】: 本品活性成份为阿利西尤单抗。阿利西尤单抗是一种全人源单克隆抗体（IgG1 同种型），作用靶点为前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）。阿利西尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞悬浮培养和重组 DNA 技术生产的。阿利西尤单抗有两个二硫键连接的人重链，这两个重链分别通过二硫键与人 κ 轻链共价连接。单个 N-糖基化位点位于重链 Fc 恒定区的 CH2 结构域内。重链和轻链的可变区结合，形成抗体内的 PCSK9 结合位点。阿利西尤单抗的分子量约为 146 kDa。辅料：注射液含组氨酸、蔗糖、聚山梨酯 20 和注射用水。

【性状】: 单剂量预充式注射笔，皮下注射液。澄清，无色至淡黄色溶液，pH 值为 6.0左右。

【适应症】: 心血管事件预防在确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中、需要住院的不稳定性心绞痛的风险。通过： -与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者 -在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平： -在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者 -在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

【用法用量】: 用量开始本品治疗前，应排除高脂血症或混合性血脂异常（例如肾病综合征、甲状腺功能减退症）的继发性病因。本品的常规起始剂量为75mg，皮下注射，每 2 周一次（Q2W）。若患者需要更大幅度降低 LDL-C，可以150mg起始给药，皮下注射，每2周一次。可根据患者特点（例如基线 LDL-C 水平、治疗目标和对治疗的反应）个体化调整本品的剂量。治疗开始或调量后 4-8 周可评估血脂水平，并相应调整剂量。如果患者在接受 75 mg 每 2 周一次治疗后需要进一步降低 LDL-C，则可调整至最大剂量，即150mg每2周一次。如果漏给剂量，患者应尽快注射，然后按照原计划重新开始治疗。特殊人群儿童患者尚未确定儿童患者用药的安全性和疗效。老年患者老年患者无需调整剂量。肝脏损害轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。无重度肝功能损害患者中的相关数据。肾脏损害轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者的可用数据有限。体重无需根据患者体重调整剂量。用法采用一次性预充式注射笔，在大腿、腹部或上臂进行皮下注射。建议轮换注射部位。不应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。不得在同一注射部位同时注射本品与其他注射用药物。未进行相容性研究，因此勿将本品与其他药品混合。医护专业人员提供适当的皮下注射技术指导后，患者可自行注射或由护理人员注射本品。给药前，应目检是否存在颗粒物或变色情况。如果溶液变色或出现可见颗粒物，不得使用。使用前，应将预充式注射笔（PFP）放至室温。预充式注射笔为一次性。使用后，将预充式注射笔放入防刺穿容器内，并按照当地（国家）法规丢弃。切勿回收容器。将容器置于儿童无法触及之处。患者和护理人员应接受适当的皮下注射技术指导，包括无菌技术以及如何正确使用预充式注射笔。应提醒患者和护理人员在使用本品前仔细阅读患者须知和使用说明书。应告知患者和护理人员不得重复使用预充式注射笔，并就使用后的安全丢弃方式提供指导。

【不良反应】: 采用以下 CIOMS 频率分级标准（若适用）：非常常见≥10%；常见≥1 且10%；偶见≥0.1 且1%；罕见≥0.01 且0.1%；非常罕见≥0.01%；未知（无法根据现有数据估计频率）。下文描述的安全性数据反映了 3340 例患者（3451 患者-年暴露）的阿利西尤单抗暴露量，多数为心血管高危或极高危患者，患者接受 75 和/或 150 mg 阿利西尤单抗皮下注射给药，每 2 周一次（Q2W），治疗持续时间最长为 18 个月（包括 2408 例使用阿利西尤单抗至少 52 周的患者以及 639 例使用阿利西尤单抗至少 76 周的患者）。安全性数据是基于 9 项安慰剂对照研究（4 项 2 期研究和 5 项 3 期研究，所有患者均接受他汀类药物背景治疗）和 5 项依折麦布对照3 期研究（3 项研究中的患者接受了他汀类药物背景治疗）的汇总结果。在10项涉及原发性高胆固醇血症和混合性异常血脂患者的3期对照研究中，最常见的不良反应（有≥1% 阿利西尤单抗治疗组患者）为局部注射部位各种反应、上呼吸道症状和体征、以及瘙痒。在接受阿利西尤单抗治疗的患者中，最常见的导致治疗中止的不良反应为局部注射部位反应。 ODYSSEY OUTCOMES（心血管结局研究）中的安全性特征与 3 期对照研究中描述的总体安全性特征一致。在 3 期项目所用的 2 种剂量（75 mg Q2W 和 150 mg Q2W）间未观察到安全性特征差异。在原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常的 3 期对照研究中，1158 例（34.7%）阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65 岁，241 例（7.2%）≥75 岁。在心血管结局研究中，2505 例阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65 岁，493 例≥75岁。随着年龄的增长，在安全性和疗效方面未观察到显著差异。在最近完成的包含阿利西尤单抗实际暴露患者 406 例亚洲患者（其中中国患者 302 例）的 EAST 研究中，阿利西尤单抗耐受良好，安全特征与在此前的3 期研究中观察到的一致。未观察到暴露于阿利西尤单抗的患者有新的安全性信号。阿利西尤单抗组在治疗期间发生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麦布对照组。值得注意的是，治疗期间发生的严重不良事件和不良事件导致的停药情况，在两个治疗组间是均衡的。不良反应列表表1列出了在临床研究中报告的不良反应。基于合并 3 期临床研究中的不良事件发生率，计算所有事件的频率。ODYSSEY OUTCOMES 研究仅注射部位反应被确认为不良反应，其发生频率与 3 期临床研究的相似。选定不良反应描述局部注射部位反应阿利西尤单抗治疗组和对照组分别有 6.1%和 4.1%的患者报告了局部注射部位反应，包括红斑/发红、瘙痒、肿胀和疼痛/触痛。多数注射部位反应为一过性，且强度为轻度。两组由局部注射部位反应所致的停药率相当（阿利西尤单抗组和对照组分别为0.2%和0.3%）。在心血管结局研究（ ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组患者发生注射部位反应的频率高于安慰剂治疗组患者（分别为 3.8%和 2.1%）。一般过敏反应阿利西尤单抗组报告一般过敏反应的频率高于对照组，这主要是由瘙痒发生率的差异所致。观察到的瘙痒病例通常为一过性且强度为轻度。此外，对照临床研究中罕见和偶尔报告了严重过敏反应，如超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎。在心血管结局研究（ODYSSEY OUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗患者报告一般过敏反应的频率相似（分别为 7.9%和7.8%）。在瘙痒发生率方面未见差异。低LDL-C值尽管在阿利西尤单抗研究中未发现极低 LDL-C 的不良结果，但尚不清楚极低 LDL-C 水平的长期影响。在已发表的遗传学研究以及降脂疗效的随机对照临床和观察性研究中，新发糖尿病风险的增加与 LDL-C 水平较低相关。心血管（CV）事件在预定的 3 期研究汇总分析中，阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有 110 例（3.5%）和 53 例（3.0%）患者报告了经判定证实的治疗期间出现的 CV 事件，包括冠心病（CHD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭住院和血运重建，风险比（HR）=1.08（95% CI，0.78-1.50）。阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有52/3182 例（1.6%）和 33/1792 例（1.8%）患者报告了经判定证实的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95% CI，0.52-1.25）。在 LONG TERM 研究的预设最终分析中，阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有 72/1550 例（4.6%）和 40/788 例（5.1%）患者发生了经判定证实的治疗期间出现的 CV 事件；两组分别有 27/1550 例（1.7%）和 26/788 例（3.3%）患者报告了经判定证实的 MACE。事后分析了风险比；所有 CV 事件和 MACE 的 HR 分别为 0.91（95% CI，0.62-1.34）和 0.52（95% CI，0.31-0.90）。全因死亡在 3 期研究中，阿利西尤单抗组和对照组的全因死亡率分别为 0.6%（20/3182 例患者）和 0.9%（17/1792 例患者）。多数患者的主要死因为 CV 事件。免疫原性/抗药抗体（ADA）与所有治疗性蛋白一样，阿利西尤单抗可能具有免疫原性。在 ODYSSEY OUTCOMES 研究中，阿利西尤单抗 75 mg 和/或 150 mg 每 2 周一次（Q2W）治疗组以及安慰剂治疗组分别有 5.5%和 1.6%的患者在开始治疗后检出抗药抗体（ADA），其中多数为一过性应答。阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 0.7%和 0.4%的患者出现持续性 ADA 应答。在 0.5%的阿利西尤单抗治疗组患者和0.1%的安慰剂治疗组患者中观察到中和抗体（NAb）应答。抗药抗体应答（包括 NAb）的滴度较低，不会对阿利西尤单抗的疗效或安全性产生具有临床意义的影响，但在治疗期间出现 ADA 的患者中，注射部位反应的发生率高于 ADA 阴性患者（7.5% 比 3.6%）。在存在 ADA 的条件下，尚不清楚继续长期接受阿利西尤单抗治疗的结局。在汇总 10 项安慰剂对照和活性对照研究（患者接受阿利西尤单抗 75 mg 和/或 150 mg Q2W 治疗）以及一项单独的临床研究（患者接受阿利西尤单抗 75 mg Q2W 或 300 mg Q4W，包括剂量调整至 150 mg Q2W 的部分患者）中，检出 ADA 和 NAb 的发生率与上述 ODYSSEY OUTCOMES 研究的结果相似。免疫原性数据高度依赖于研究方法的灵敏度和特异性以及其他因素。此外，在研究中观察到的抗体阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，将阿利西尤单抗的抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。上市后经验在本品上市后使用期间曾报告了以下不良反应。不良反应来自自发报告，故频率为“未知”（无法根据现有数据估算）。全身性疾病及给药部位各种反应 - 流感样疾病 - 过敏反应血管性水肿

【禁忌】: 已知对本品活性成份或其中的任何辅料成份过敏。对于与伴随他汀类药物或其他调脂治疗（LMT）相关的禁忌症，请参阅其目前各自现行的处方信息。

【注意事项】: 在临床研究中报告了一般过敏反应（包括瘙痒症），以及罕见且有时严重的过敏反应（例如，超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎）。在上市后的报告中出现了血管性水肿。如果发生严重过敏反应的体征或症状，则必须停止阿利西尤单抗治疗，并开始适当的对症治疗。对驾驶车辆和操作机器能力的影响本品对驾驶车辆和操作机器能力无影响或影响可忽略。

【儿童注意事项】: 尚未研究阿利西尤单抗在儿童患者中的药代动力学作用。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠妇女尚无妊娠女性使用本品的数据。阿利西尤单抗是一种重组 IgG1 抗体，因此预期可透过胎盘屏障。动物研究未显示对维持妊娠或胚胎-胎仔发育有直接或间接有害影响；在大鼠中发现了母体毒性，但在给药剂量超过人用剂量的猴中未观察到，在猴后代中观察到对抗原攻击的较弱再次免疫应答。不建议在妊娠期间使用本品，除非妇女的临床状况需要使用阿利西尤单抗进行治疗。与他汀类药物联合治疗他汀类药物禁用于妊娠妇女。请参见各自的现行处方信息。哺乳尚不清楚阿利西尤单抗是否经人乳分泌。人免疫球蛋白 G（IgG）经人乳分泌，特别是初乳；不建议哺乳期妇女在此期间使用本品。在哺乳的其余期间，预计暴露量较低。由于阿利西尤单抗对母乳喂养婴儿的影响未知，因此在此期间，应决定停止哺乳还是停用本品。与他汀类药物联合治疗：他汀类药物禁用于哺乳期妇女。请参见各自的现行处方信息。生殖功能在动物研究中，对生殖功能的替代标志物无不良影响。尚未表明对人类生殖功能有不良影响。

【老人注意事项】: 基于群体药代动力学分析，年龄与阿利西尤单抗稳态抗暴露量的微小差异相关，但对疗效或安全性没有影响。老年患者无需调整剂量。

【药物相互作用】: 阿利西尤单抗对其他药品的影响由于阿利西尤单抗是一种生物药品，预期对其他药品无药代动力学影响，对细胞色素 P450 酶也无影响。在阿利西尤单抗与阿托伐他汀或瑞舒伐他汀联合给药的临床研究中，阿利西尤单抗重复给药后未观察到他汀类药物浓度的相关变化，表明细胞色素 P450酶（主要是 CYP3A4 和 CYP2C9）和转运蛋白（如 P-gp 和 OATP）不受阿利西尤单抗的影响。其他药品对阿利西尤单抗的影响已知他汀类和其他调脂治疗可增加 PCSK9 蛋白（即阿利西尤单抗的靶点）的产生。这导致靶点介导的清除率增加以及阿利西尤单抗的全身暴露量减少。与阿利西尤单抗单药治疗相比，与他汀类、依折麦布和非诺贝特联合用药时，阿利西尤单抗的暴露量分别降低 40%、15%和 35%左右。然而，如果阿利西尤单抗以每两周一次给药，那么在给药间隔期间 LDL-C 降低情况可维持。

【药理作用】: 药理作用阿利西尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的全人源单克隆 IgG1。阿利西尤单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。阿利西尤单抗通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。毒理研究生殖毒性性成熟猴连续 6 个月皮下注射阿利西尤单抗 5、15、75 mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相当于临床剂量（150mg，每两周给药 1 次）时的 103 倍时，未见对生育力替代标记物（如发情周期、睾丸体积、射精量、精子活力或每次射精的精子计数）的影响。大鼠或猴的 6 个月重复给药毒性试验中，系统暴露量分别相当于临床（150mg，每两周给药 1 次）系统暴露量（基于血清 AUC）的 11 倍和 103 倍时，生殖系统未见给药相关的解剖学或组织病理学病变。妊娠大鼠器官形成期（妊娠第 6、12 天）皮下注射阿利西尤单抗 75mg/kg/次，暴露量（基于血清 AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药 1次）的 12 倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠食蟹猴器官形成期到分娩时皮下注射阿利西尤单抗 15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药 1 次）时的 13、81 倍，4-6 月龄的新生猴可见体液免疫受到抑制。未见其它对妊娠母体、胚胎-胎仔或新生猴发育的影响。阿利西尤单抗可透过胎盘屏障。致癌性阿利西尤单抗尚未进行致癌性试验，不认为单抗会影响 DNA 或染色体，未评估致突变性。证据权重分析显示，阿利西尤单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，对免疫细胞的活性和胆汁酸负荷相关终点未见影响。阿利西尤单抗对 Pcsk9hum/humLdlr+/-小鼠肝细胞表面 CD81 水平未见影响，认为不会增加 CD81 依赖的 HCV 感染导致肿瘤发生的风险。其它毒性成年猴连续 13 周联用阿利西尤单抗 75mg/kg（每周给药 1 次）和阿托伐他汀 40mg/kg（每天给药 1 次），暴露量（基于血清 AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药 1 次）的 100 倍时，给药的第 1-2 个月未见阿利西尤单抗对体液免疫的影响。

【贮藏】: 贮藏于 2℃-8℃ 冰箱中。请勿冷冻。置于外包装盒中，避光保存。防止极热环境。如果需要，例如在旅行时，本品可在室温下 25°C 贮藏最多 30 天。避光。不要超过 25°C。从冰箱中取出后，必须在 30 天内使用本品或丢弃。

【规格】: 单剂量预充式注射笔每支为1毫升溶液,含75毫克或150毫克阿利西尤单抗。

【包装规格】: 1ml 溶液装于 1 型硅化透明玻璃注射器中，配备不锈钢针，苯乙烯-丁二烯橡胶软针帽，以及乙烯-四氟乙烯涂层的溴化丁基橡胶柱塞。预充式注射笔 75 mg：将注射器部件组装到一次性预充式注射笔中，注射笔带有蓝帽和浅绿色激活按钮。预充式注射笔 150 mg：将注射器部件组装到一次性预充式注射笔中，注射笔带有蓝帽和深灰色激活按钮。包装规格： 1、2、6 支预充式注射笔。

【有效期】: 5±3℃贮存，24 个月

【执行标准】: 进口药品注册标准：JS20180034

【批准文号】: 注册证号S20190042

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