盐酸文拉法辛缓释胶囊详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 盐酸文拉法辛缓释胶囊

【商品名称】: 盐酸文拉法辛缓释胶囊

【英文名称】: Venlafaxine Hydrochloride Sustained

【汉语拼音】: Yansuan Wenlafaxin Huanshi Jiaonang

【成份】: 本品的主要成份为盐酸文拉法辛化学名称：(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。

【性状】: 本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色球形小丸。

【适应症】: 本品用于治疗抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑障碍。

【用法用量】: 本品应该在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用，每日一次。胶囊应该整体服下避免分开、压碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔细打开胶囊将内容物放于一勺苹果酱中，这个药物/食物的混合物应不嚼很快咽下，接着喝一杯水保证完全服下。初始治疗抑郁症对于多数患者，推荐本品的起始剂量为每天75mg，每天一次服药。对于某些首发患者，可能需要以每天37.5mg的剂量起始治疗4～7天。对于每天75mg治疗无效的患者，加量至最高每天225mg可能有效。建议加量时，以75mg为加量幅度，加量间隔4天以上。在临床研究中，允许在2周以上的时间进行药物的滴定，平均剂量约为每天140～180mg（见[临床试验]）。目前尚缺乏超过每天225mg的临床安全有效性数据（见[注意事项]用于有伴发疾病的患者）广泛性焦虑障碍对于多数患者，推荐的起始剂量为每天75mg，每天一次服药。对于某些首发患者，可能需要以每天37.5mg的剂量起始治疗4～7天。对于每天75mg治疗无效的患者，加量至最高每天225mg可能有效。建议加量时，以75mg为加量幅度，加量间隔4天以上。从盐酸文拉法辛速释片换用缓释胶囊当前应用盐酸文拉法辛速释片治疗的抑郁症患者可以换用每天治疗剂量几乎等同的缓释胶囊，如服用37.5mg文拉法辛每天两次，可换用75mg的缓释胶囊每天一次。必要时需要根据患者的个体情况进行调整。特殊人群孕期后3个月的孕妇在孕7个月以后暴露于本品、其它5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的新生儿，其需要呼吸支持、胃管喂养和延长住院等并发症的发生率增加（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。在孕期的后3个月使用本品时医生应仔细权衡利弊，需要考虑减量。肝功能不全患者肝硬化和轻度至中度肝功能不全的患者与健康者相比，文拉法辛和Ο-去甲基文拉法辛（ODV）的清除半衰期延长、清除率下降（见[药代动力学]），对于轻度至中度肝功能不全的患者每日总剂量必须减少50％。对于有些患者，有必要将剂量减少50％以上。肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。肾功能不全患者肾功能不全患者（GFR=10～70mL/min）与健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延长（见[药代动力学]），每天总剂量必须减少25％～50％。接受透析治疗的患者，每日总剂量必须减少50％。肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。儿童尚无18岁以下儿童和青少年患者使用本品的安全有效性数据。老年患者老年患者无需因为年龄调整剂量。然而如同用于抑郁症和GAD的其它药物，老年患者用药应谨慎，剂量应个体化，如果需要增加剂量，应仔细监测患者情况。维持治疗尚无肯定的临床研究证据表明本品治疗抑郁症和GAD时需要治疗多长时间。一般认为在抑郁症的急性期症状治疗有效后，需要继续服药巩固治疗数月或更长时间。在1项研究中，本品治疗8周有效的患者，随机分入安慰剂治疗组或与先前本品治疗剂量相同的治疗组（每天上午75、150或225mg），维持治疗26周，试验结果证实了本品的维持疗效。尚无肯定的临床研究证据表明本品维持治疗的剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。本品在为期6个月的临床研究中显示对于GAD患者治疗有效。在治疗中应定期评估治疗有效的GAD患者继续用药的必要性停药和本品、其它SNRIs和SSRIs停药相关的症状已有报告（见[注意事项]）。当患者停药时应注意监测这些症状，建议逐渐减量，勿突然停药。如果使用文拉法辛超过6周，建议逐渐减量时间至少2周。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，之后可以再以更慢的速度减量。在本品的临床研究中常以每1周减少日剂量75mg逐渐减量。临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）换用至少停用MAOI 14天以后才能开始使用本品，至少停用本品7天以后才能开始MAOI的治疗（见[禁忌]和[注意事项]-警告）。

【不良反应】: 不良反应概述在临床研究中被报告为十分常见(1/10)的不良反应有：恶心、口干、头痛和出汗（包括盗汗）。不良反应表下面按照系统器官类别和频率类别列出了各项不良反应，并根据它们在每种频率类别内的医学严重性进行降序排序。频率定义如下：十分常见（≥10％），常见（1％～10％，含1％），偶见（0.1％～1％，含0.1％），罕见（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕见（＜0.01％），未知（无法从目前的数据中估计）。文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报告以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、神经质、意识模糊、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流行性感冒样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。在上市前的研究中，绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。在上市后应用中发现的不良反应：间质性肺病（见[注意事项]-一般注意事项），Takotsubo心肌病。儿童患者总体而言，文拉法辛在儿童/青少年（6-17岁）中的不良反应与成人相似。例如：可出现食欲下降、体重减轻、血压升高和胆固醇升高。在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。特别地，还可见以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻衄和肌痛。

【禁忌】: 禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。禁用于同时服用MAOIs的患者：在停用MAOIs后至少14天内不得开始使用文拉法辛，对于可逆性单胺氧化酶抑制剂，此间期可相应缩短(参考可逆性单胺氧化酶抑制剂的说明书)；停用文拉法辛至少7天后方可开始以MAOIs进行治疗。禁用于正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等MAOI治疗的患者，因为这样会增加5-羟色胺综合征的风险。

【注意事项】: 警告：临床症状的恶化和自杀风险患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药物可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念、行为中起着作用。抗抑郁药物（SSRIs和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MDD）和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。在患有抑郁症、强迫症（OCD）或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药物，包括愈4400例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计295项短期临床试验[中位持续时间为2个月]，11种抗抑郁药物，愈77000例患者），各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念、行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。表1提供了风险差异（每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数）。在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。自杀意念、行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有患者，都应当适当监察和密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和／或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状（参见[注意事项]和[用法用量]，停止本品治疗中的风险描述）。用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用本品时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。双相情感障碍患者的筛查：抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型／躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意本品未经批准用于治疗双相情感障碍的抑郁发作。对使用文拉法辛的所有患者应当给予适当监测和密切观察临床症状恶化和自杀行为，应当提醒患者、家人以及看护者警惕患者是否出现焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化以及出现自杀倾向的情况，尤其在开始治疗或者是改变剂量或改变剂量方案期间。必须考虑可能存在自杀企图的风险，尤其对抑郁症患者，应当给予最小包装量（即盒数）的药物，同时对患者进行有效管理，以减少过量的风险（见[儿童用药]和[不良反应]）。已知自杀行为预示着抑郁症和其他某些精神疾病的风险，反之这些疾病本身也是自杀的高危因素。汇总分析短期、安慰剂对照试验显示治疗抑郁症和其他精神疾病时，抗抑郁药物（SSRIs和其它）会增加儿童、青少年和青年（18-24岁）的自杀风险。短期的对照试验研究未显示在24岁以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所增加。在65岁及以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所减少。类似其它5-羟色胺能药物，使用文拉法辛治疗尤其是在合并使用其它作用于 5-羟色胺递质系统的药物（包括曲坦，SSRIs、其他 SNRIs，苯丙胺、锂盐，西布曲明，芬太尼和其类似物，曲马多，美沙芬，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，或圣约翰草）、或可能损害5-羟色胺代谢的药物（如 MAOIs，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的MAOI]和亚甲蓝）或抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂时，可能会发生潜在威胁生命的 5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征（NMS）样反应。5-羟色胺综合征可能包括精神状态改变（例如：激越、幻觉和昏迷）、自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳和体温过高）、神经肌肉失常（例如：反射亢进、平衡失调）和/或胃肠道反应（例如：恶心、呕吐和腹泻）。5-羟色胺综合征最严重的表现形式和 NMS 相似，包括体温过高、肌僵硬、伴有可能生命体征快速波动的自主神经不稳定和精神状态改变。（见[药物相互作用]-5-羟色胺综合征）。如果临床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和其他能影响5-羟色胺能和/或多巴胺能神经递质系统的药物，建议仔细观察病人，尤其在治疗初始和剂量增加阶段。不建议合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体（如：色氨酸补充剂）。与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）潜在的相互作用如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗，可能会发生不良反应、有时甚至是严重不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、多汗、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征的体温过高、癫痫发作、以至死亡。已有关于药理作用类似于本品的其它抗抑郁药合并MAOIs产生严重、甚至致死性的不良反应报告。如MAOIs合并SSRIs类药物，这些不良反应还包括：体温过高、强直、肌痉挛和生命体征不稳定、精神状态的改变（包括极度的激越，逐渐进展为谵妄和昏迷）。有报告在三环类抗抑郁药（TCAs）合并MAOIs治疗的一些病例中出现恶性综合征（严重体温过高、癫痫发作），有时可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOIs治疗的患者中也有类似报告。尚无合并使用文拉法辛和MAOIs的人体和动物研究，因为文拉法辛同时抑制是去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，因此本品不能与MAOIs同时服用，在至少停用MAOIs14天后，才能使用本品，或者至少停用本品7天后，才能使用MAOIs。 5-羟色胺综合征类似其它5-羟色胺能药物，使用文拉法辛治疗时，可能发生5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况），尤其是在与其它可能作用于5-羟色胺递质系统的药物合用时（包括曲坦，SSRIs、SNRIs，锂盐、西布曲明、圣约翰草[金丝桃属植物提取物]，芬太尼及其类似物，曲马多，美沙芬，他喷他多，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，三环类抗抑郁药，色氨酸和丁螺环酮），与损害5-羟色胺代谢的药物包括MAOIs，例如亚甲蓝合用时，与5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）合用时，与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（例如，激越、幻觉、谵妄、昏迷）、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳、体温过高、发汗、潮红和头晕）、神经肌肉系统失调（例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。最严重的5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变。（见[药物相互作用]）。禁止本品与MAOIs（用于治疗精神疾病）合用。正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等MAOI治疗的患者也不应开始使用文拉法辛。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为1mg/kg至8mg/kg剂量范围内的静脉给药。没有报告采用其他途径（例如口服片剂或局部组织注射）或较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，正在服用文拉法辛的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等MAOI治疗。在开始MAOI治疗之前应先停用文拉法辛（见[禁忌]和[注意事项]-警告，与单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）潜在的相互作用）。如果临床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某种SSRI、SNRI或其他血清素能药物（例如曲普坦类药物、三环类抗抑郁药、米氮平、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时（见[药物相互作用]）。不推荐合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）（见[药物相互作用]）。当上述事件发生时，必须立即停用文拉法辛及任何合并使用的血清素能药物，并开始对症支持治疗。闭角型青光眼对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药物（包括本品）后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。持续性高血压文拉法辛的治疗与部分患者持续的血压升高有关（定义为卧位舒张压（SDBP）≥90mmHg，并且连续3次血压监测高于基线血压10mmHg，见表2）。在对符合持续性高血压标准的服用文拉法辛（速释）患者分析显示，使用文拉法辛（速释）发生持续性高血压的发生率与剂量增加有关（见表3）。为了充分评价在高剂量下的血压持续性升高的发生率，进行了接受平均剂量大于300mg/天本品的研究，但病例数较少。上市前本品治疗抑郁症患者的研究中，有0.7％(5/705)的患者由于血压的升高而中止治疗，其中大部分患者是中度的血压升高（SDBP升高12到16mmHg）。在治疗GAD的2项研究中，在8周或6个月的随访期内分别有0.7％(10/1381)和1.3％(7/535)的患者由于血压的升高而中止，其中大部分患者是中度的血压升高（8周时SDBP升高12到25mmHg，6个月时升高8到28mmHg）。持续的SDBP升高会产生不利的后果，在上市后的研究中，有报告需要立刻治疗的高血压发生，在使用文拉法辛进行治疗前，必须对已有的高血压进行控制。推荐在使用本品治疗的患者中应定期监测血压。对于使用文拉法辛治疗后出现持续性血压升高的患者，应考虑减药或停止治疗。收缩压和舒张压升高在安慰剂对照的上市前研究中，平均血压的变化见表4仰卧位收缩压和舒张压的平均变化。在不同的适应症间，在本品治疗的患者中证实仰卧位收缩和舒张压与剂量的增加相关。在抑郁症和广泛性焦虑障碍的所有临床试验间，接受本品治疗的患者仰卧位舒张压升高≥15mmHg的占1.4％（舒张压≥105mmHg），而安慰剂为0.9％。同样的接受本品治疗的患者仰卧位收缩压升高≥20mmHg的占1％（收缩压≥180mmHg），而安慰剂为0.3％。一般注意事项：停用本品对于使用文拉法辛治疗的患者停药时应系统评估其停药症状，包括文拉法辛治疗GAD的临床研究的前瞻性分析和治疗抑郁症的回顾性调查的结果。当患者突然的停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状，出现的频率随着药物的剂量和治疗时间的增加而增高。报告的症状包括：激越、厌食、焦虑、意识模糊、协调和平衡障碍、腹泻、头晕、口干、情绪烦躁、肌束震颤、疲劳、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、神经质、恶梦、感觉异常（电击样感觉）、嗜睡、出汗、震颤、眩晕和呕吐。在本品、其它SNRIs和SSRIs上市后陆续有一些停药后不良事件自发的报告，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易激惹、激越、头晕、感觉异常（如电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报告。当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐任一剂型的文拉法辛均应逐渐减量，避免突然停药，并且对患者进行监控。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢的速度减量（见[用法用量]）。失眠和神经质在本品短期治疗抑郁症和GAD时，与安慰剂相比，常引起失眠和神经质。在使用本品治疗抑郁症时，患者分别由于失眠和神经质导致停药的发生率均为0.9％。在本品治疗GAD的研究中，在治疗8周以上的患者中由于失眠和神经质导致停药的发生率分别为3％和2％，在治疗6个月以上的患者中分别为2％和0.7％。体重的变化成年患者：临床研究显示有7％接受本品和2％接受安慰剂治疗的抑郁症患者体重下降超过5％。因为体重下降而停药的患者比例为0.1％。在与安慰剂对照治疗GAD的研究中，6个月后本品组和安慰剂组分别有3％和1％的患者体重下降超过7％。随访至8周时有0.3％服用本品的GAD患者因为体重下降停药。文拉法辛合并减肥药（如芬特明）的疗效和安全性尚未明确，建议不合并使用文拉法辛和减肥药。文拉法辛也未批准单独或合并用于降低体重的治疗。儿童患者：儿童患者接受本品治疗有体重下降的报告。对于4项本品双盲、安慰剂对照可变剂量治疗抑郁症为期8周的临床研究的汇总分析显示，本品治疗的患者体重平均下降0.45kg(n=333),安慰剂组患者的体重下降为0.77kg（n=333）。在抑郁症和GAD的患者的治疗中，本品与安慰剂相比有更多患者体重下降至少达到3.5％（本品组的18％比安慰剂组的3.6％，p

【儿童注意事项】: 本品不应使用于18岁以下的儿童和青少年。本品用于儿童（18岁以下）的疗效和安全性尚未证实（见[注意事项] - 警告，临床症状的恶化和自杀风险）。尽管有2项安慰剂对照研究中的766例抑郁症儿童和2项安慰剂对照研究中的793例儿童GAD患者使用本品，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。尽管尚无研究直接评估本品对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响，但先前的研究提示本品可能对身高和体重带来负面的影响（见[注意事项] - 身高和体重的改变）。当决定给儿童患者使用本品，尤其是长期用药时，建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用本品治疗超过6个月的安全性尚缺乏系统性地评估。与成年患者相似，儿童和青少年患者（6～17岁）中观察到食欲下降、体重减轻，血压升高和胆固醇水平升高。如果儿童/青少年使用文拉法辛，建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高，应该停用文拉法辛，儿童/青少年长期应用文拉法辛，应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。（见[注意事项]-持续性高血压和[注意事项]-血清胆固醇升高）。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠孕妇使用文拉法辛缓释胶囊的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用文拉法辛的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿出现的停药反应。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生儿已有需要鼻饲、呼吸支持或延长住院的并发症的发生。这些并发症会在新生儿出生后立即发生。流行病学资料提示，妊娠期使用SSRIs，尤其是在妊娠后期，可增加新生儿持续性肺高压(PPHN)的风险。尽管尚无研究探索PPHN与SNRI治疗的相关性，但是考虑到文法拉辛的相关作用机制（抑制5-羟色胺的重吸收），不能排除文法拉辛的该潜在风险。如果母亲在妊娠后期使用了SSRI/SNRI，新生儿可发生下列症状：易激惹、震颤、张力减低、持续哭闹和吸吮及睡眠困难。这些症状可能是因5-羟色胺能效应或暴露症状所致。在大多数情况下，这些并发症在分娩后立即出现或在分娩后24小时内出现。致畸作用在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。因为动物的生殖研究的结果不一定预示人体的反应。故除非必须，否则文拉法辛不应用于孕妇。非致畸作用妊娠后3个月的胎儿暴露在本品、其它SNRIs（5－HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）或SSRIs治疗的环境下，分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、易激惹和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似（见[药物相互作用]-中枢神经系统活性药物）。当给孕期后3个月的孕妇使用本品时，医生应仔细权衡治疗的利弊（见[用法用量]）。产程和分娩文拉法辛对于人类产程和分娩过程的作用不明。哺乳妇女报告文拉法辛和ODV可由母乳分泌。曾有上市后报告称母乳喂养婴儿易哭、易激惹和睡眠节律异常。停止母乳喂养后也报告与文法拉辛停药后相一致的症状。因为本品囊对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能，必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。

【老人注意事项】: 大约分别有4％（14/357）和6％（77/1381）的参加上市前本品与安慰剂对照治疗抑郁症和GAD的患者的年龄高于65岁。参加文拉法辛（速释）治疗抑郁症上市前研究的2897例患者中，12％（357）的患者年龄高于65岁。未发现老年患者与年轻患者在疗效、安全性方面有根本的差异，在其它报告中，临床疗效方面也没有差异。老年患者使用SSRIs、SNRIs包括文拉法辛缓释胶囊与临床上的低钠血症的发生有关，并且发生该不良反应的风险更高（见[注意事项]-一般注意事项，低钠血症）。老年患者的文拉法辛和ODV的药动学无本质的变化（见[药代动力学]）。无需根据患者的年龄调整药物的剂量，当然在有其它常见于老年人的临床状况如肾功能或肝功能不全时，应适当减量（见[用法用量]）。

【药物相互作用】: 通过复杂的作用机制，文拉法辛有可能和其它药物产生潜在的相互作用。酒精 15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后单次摄入酒精（0.5g/kg），未对文拉法辛和ODV的药动学带来影响。另外，在上述人群中规则服用文拉法辛未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。西咪替丁在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会抑制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43％，药物的AUC和Cmax增加约60％，但合并使用西米替丁对ODV的代谢没有影响，因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛，因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强，对于大多数成人不必调整药物的剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说，文拉法辛与西米替丁的相互作用可能会更显著，应该慎用。地西泮 18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛达到稳态的条件下，单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛对地西泮及其活性代谢产物的代谢也无任何影响，对地西泮引起的精神运动和心理测定的改变也无影响。氟哌啶醇与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现，氟哌啶醇的总口服清除率降低42％，AUC增加70％，最大血药浓度增加88％，但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化，目前仍不明这种变化的机制。酮康唑在一项药代动力学研究中，给予酮康唑100mg（一日二次）后再给予单剂文拉法辛50mg，受试者（CYP2D6的加快代谢反应（EM；n=14）型或25mg减慢代谢反应（PM；n=6）型）的文拉法辛和ODV的血药浓度都升高。对于加快代谢反应（EM）的受试者，文拉法辛Cmax升高26％；而对于减慢代谢反应（PM）的受试者，文拉法辛Cmax升高48％。对于加快代谢反应（EM）和减慢代谢反应（PM）的受试者，ODV的Cmax分别升高14％和29％。对于加快代谢反应（EM）的受试者，文拉法辛AUC值升高21％；而对于减慢代谢反应（PM）的受试者，文拉法辛AUC值升高70％（PM的范围为-2％-206％）。对于加快代谢反应（EM）和减慢代谢反应（PM）的受试者，ODV的AUC值分别升高23％和33％（PM的范围为-38％-105％）。文拉法辛和ODV的联合AUC平均增加大约23％的EM和53％的PM（PM的范围为-4％-134％）美托洛尔一项药代动力学研究中，同时给予健康志愿者文拉法辛（每8小时给予50mg连续5天）和美托洛尔（每24小时给予100mg连续5天），显示美托洛尔的血药浓度升高约30-40％，而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有受到影响。在该研究中，文拉法辛似乎减弱了美托洛尔在健康志愿者中的作用，而降低了血压。对于高血压患者的相关临床意义尚不明确。美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV的药代动力学特性。当合并使用美托洛尔和文拉法辛时应谨慎。在某些患者中，文拉法辛治疗与血压升高呈剂量相关性。建议患者在服用怡诺思?缓释胶囊时应定期监测血压（见[注意事项]-警告）。锂盐 12名健康志愿者口服单剂量600mg的锂盐时，对服用文拉法辛150mg/天并达到稳态的药动学不受影响，锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响（另见中枢神经系统活性药物）。血浆蛋白结合率高的药物文拉法辛是一个蛋白结合率较低的药物，因此，本品不可能使其它蛋白结合率高的药物的游离浓度升高。干扰凝血的药物（例如非甾体性抗炎药、阿司匹林和华法令）血小板5-羟色胺释放在凝血过程中起了重要的作用。病例对照和组群设计的流行病学研究证明这些药物与精神治疗药物联合使用可以干扰5-羟色胺的再摄取，并且上胃肠道出血的发生显示非甾体性抗炎药或阿司匹林与精神药物合并使用可能产生出血的风险。在SSRIs和SNRIs药物与华法令合并使用时，有报告改变抗凝效应，包括出血的增加。使用华法令的患者开始或中断本品治疗时应仔细监测。其他可能影响文拉法辛的药物文拉法辛的代谢通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由细胞色素P450CYP2D6酶代谢为活性的代谢产物——ODV。相对于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代谢过程中是次要通路。 CYP2D6抑制剂：体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物ODV，CYP2D6酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。当文拉法辛和CYP2D6抑制剂合用时，可能会降低文拉法辛代谢成为ODV，结果导致文拉法辛血药浓度升高，ODV的浓度降低。这种作用与CYP2D6酶低活性的人群代谢特征相似（见[药代动力学]-代谢和排泄）。由于文拉法辛和ODV均具有药理活性，因此当文拉法辛和抑制CYP2D6的药物合用时无需调整剂量。 CYP3A4抑制剂：合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛可能会升高文拉法辛和ODV水平（见[药物相互作用]-酮康唑）。因此，当合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛时应谨慎。 CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂：文拉法辛主要的代谢酶是CYP2D6和CYP3A4，尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究。但可以预见如合用会使文拉法辛血药浓度升高。因此，当文拉法辛与这些CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合并使用时需谨慎。经细胞色素P450酶代谢的药物 CYP2D6：体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬的代谢影响的对照研究中也得到证实。丙咪嗪：文拉法辛对丙咪嗪和2－羟丙咪嗪的药动学没有影响。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高约35％。2－羟地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙咪嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。2－羟地昔帕明浓度升高的临床意义尚不明。利培酮：口服文拉法辛150mg/天达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮（单次口服1mg）代谢为活性代谢产物9－羟利培酮，导致利培酮的AUC增加约32％。但是合用文拉法辛对总体活性部分（利培酮和9－羟利培酮）的药物动力学特征无明显影响。 CYP3A4：在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实，文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。印地那韦：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150mg/天达到稳态时，文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28％，使Cmax减低36％。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。 CYP1A2：在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实，文拉法辛不抑制咖啡因（一种CYP1A2底物）的代谢。 CYP2C9：在体外文拉法辛不抑制CYP2C9。在体内，口服文拉法辛（75mg，q12h，连服1月）不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4－羟甲苯磺丁脲的代谢。 CYP2C19：文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢（见地西泮）。 MAOIs 如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗，会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、多汗、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。（见[禁忌]和[注意事项] - 警告）中枢神经系统活性药物除了前文提到的有关药物外，文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合用的风险缺乏系统地评估。因此，当文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合并使用时应慎重。根据文拉法辛的作用机制，该药有引起5－HT综合征的可能，应注意文拉法辛和其它作用于5－HT系统的药物（如阿米替林、SSRIs和锂盐）合用时的风险。可延长QT间期的药物同时使用其他可延长QTc间期的药物会增加QTc延长和/或室性心律失常（例如TdP）的风险。应避免合用此类药物（参见[注意事项]）。相关分类包括： Ia和III类抗心律失常药（例如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、多非利特）部分抗精神病药（例如甲硫哒嗪）部分大环内酯类药物（例如红霉素）部分抗组胺药部分喹诺酮类抗生素（例如莫西沙星）以上列表并非全部，还应避免使用其他已知可显著延长QT间期的药物。 5-羟色胺综合征类似其它5-羟色胺能药物，使用文拉法辛治疗时，可能发生5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况），尤其是在与以下药物合并使用时：其它作用于5-羟色胺递质系统的药物（包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、苯丙胺、锂盐、西布曲明、曲马多或圣约翰草[金丝桃属植物提取物]），损害5-羟色胺代谢的药物（如MAOIs，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的MAOI] 和亚甲蓝）或5-羟色胺前体（如：色氨酸补充剂）（见[禁忌] 和[注意事项]）。如果临床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某种SSRI、SNRI或5-羟色胺受体激动剂（曲坦），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时。不推荐合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）（见[注意事项]）。曲坦：合并使用SSRI和曲坦引起的5-羟色胺综合征上市后报告罕见。如果临床上需要同时使用本品和曲坦，建议仔细观察患者，尤其在治疗初期和增加剂量时（见[注意事项]）。电抽搐治疗目前尚无临床资料提示文拉法辛缓释胶囊合并电抽搐治疗的益处。药物实验室检查有报告显示患者服用文拉法辛后尿免疫测定筛查试验出现苯环利定（PCP）和苯丙胺假阳性的结果。这是由于该筛查试验缺乏特异性。停用文拉法辛数日内筛查试验也可能会出现假阳性的结果。气相色谱法/质谱分析法等确诊试验可以区分文拉法辛与苯环利定（PCP）和苯丙胺。上市后自发的药物相互作用报告见[不良反应]。口服避孕药在上市后经验中，已报告使用文拉法辛时服用口服避孕药的受试者发生意外怀孕。没有明确证据表明这些妊娠是与文拉法辛相互作用的结果。没有进行与激素避孕药的相互作用研究。

【贮藏】: 25℃以下室温、干燥处保存。

【规格】: 75毫克x7粒x2板

【包装规格】: 36个月。

【有效期】: 36个月。

【执行标准】: JX20150402

【批准文号】: 国药准字HJ20160382

【企业名称】: 辉瑞制药有限公司

【企业简称】: 辉瑞制药

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