普瑞巴林胶囊详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 普瑞巴林胶囊

【商品名称】: 普瑞巴林胶囊

【英文名称】: pregabalin Capsules

【汉语拼音】: Pu Rui Ba Lin Jiao Nang

【成份】: 本品主要成份为普瑞巴林，其化学名称为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。分子式：C8H17NO2 分子量：159.23

【性状】: 本品内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】: 本品用于治疗：带状疱疹后神经痛纤维肌痛

【用法用量】: 本品可与食物同时服用，也可单独服用。治疗带状疱疹后神经痛：本品推荐剂量为每次75或150 mg，每日2次；或者每次50mg或100 mg，每日三次。起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次。可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次150 mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。服用本品300 mg/日，2至4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300 mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600 mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300 mg/日仅应用于耐受300 mg/日剂量的持续性疼痛患者（见[不良反应]）。治疗纤维肌痛：本品用于治疗纤维肌痛的推荐剂量为 300 至 450 mg/日。起始剂量应为每次 75 mg，每日 2 次（150 mg/日），可在一周内根据疗效和耐受性增至 150 mg，每日 2 次（300 mg/日）。300 mg/ 日未充分获益的患者可增至 225 mg，每日 2 次（450 mg/日）。虽然有临床试验应用本品 600 mg/日，但尚无证据显示该剂量有额外的显著的疗效获益，且该剂量耐受性较差。考虑到不良反应的剂量依赖性，不推荐剂量超过450mg /日（见[不良反应])。由于本品主要经肾脏排泄，对于肾功能减退的患者，应调整剂量（见[用法用量])。如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。肾功能损伤患者用药：由于不良反应呈剂量依赖性，且本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。肾功能损伤患者应根据肌酐清除率（CLcr）调整剂量，详见表1。应用该表时，需要估计患者的CLcr（单位为毫升/分）。CLcr（单位为毫升/分）可通过测定血浆肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft 和 Gault 方程进行计算。对正在接受血液透析治疗的患者，应根据患者的肾功能来调整普瑞巴林的日剂量。除调整日剂量外，每进行4小时的血液透析治疗，应立即给予一次补充剂量的普瑞巴林（见表1）。表 1. 根据肾功能调整普瑞巴林剂量肝功能损伤患者用药：肝功能损伤患者，无需调整用药剂量（见[药代动力学]）。

【不良反应】: 临床试验的经验：由于临床试验在多种不同情况下进行，不能直接比较一种药物与另一种药物在不同临床试验中的不良反应发生率，该发生率也可能不能代表临床实践中观察到的发生率。普瑞巴林上市前所有对照及非对照试验中，超过10000名来自不同人群的患者服用了本品。大约5000人服药至少6个月，超过3100人服药至少1年，超过1400人服药至少2年。所有上市前对照试验中最常导致停药的不良反应整合上市前对照试验所有人群的数据，因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为14％和7％。普瑞巴林导致停药的最常见不良反应是头晕(4％)和嗜睡(3％)。安慰剂组1％患者因头晕停药，

【禁忌】: 对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。

【注意事项】: 糖尿病患者根据当前的临床实践，有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治疗而致体重增加时，需要调整降糖药物。血管性水肿上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口（舌、唇和牙龈）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时（如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]），血管性水肿的发生风险可能增加。超敏反应上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。停用抗癫痫药物(AEDs) 同所有抗癫痫药物一样，普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用1周时间逐渐减停。外周水肿普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验（患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病）未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为6％和2％。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为0.5％和0.2％。患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为3％（2/60)，8％（69/859)和19％（23/120)。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为0％（0/60)，4％（35/859)和7.5％（9/120)。由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。由于相关数据有限，纽约心脏病学会（NYHA）心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。头晕、嗜睡、意识丧失、意识错乱和精神损害普瑞巴林治疗可伴随头晕与嗜睡，这可能增加老年人发生意外伤害（跌倒）的风险。普瑞巴林上市后，已有报告某些患者出现意识丧失、意识错乱及精神损害。因此，建议患者在熟悉药物的潜在作用前应谨慎用药。在对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为31％和9％。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为22％和7％。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各4％）。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30％或42％。体重增加普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7％的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9％和2％。普瑞巴林组中极少数患者（0.3％）因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。（见[注意事项，外周水肿]）短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为1.6 Kg（范围：-16至16Kg）和0.3 Kg（范围：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均体重增加5.2 Kg。未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关（用HbA1C测试）。戒断症状接受短期和长期普瑞巴林治疗后，部分患者可出现停药戒断症状。曾报告过以下事件：失眠、头痛、恶心、焦虑、腹泻、流感样综合征、惊厥、神经过敏、抑郁、疼痛、多汗和头晕。治疗开始时应告知患者这些情况。普瑞巴林使用期间或停用后不久可能会出现惊厥，包括癫痫持续状态和癫痫大发作惊厥。对于停止普瑞巴林长期治疗，数据表明戒断症状的发生率和严重程度可能与普瑞巴林的剂量有关。潜在致癌性标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。（见[药理毒理]）该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。各类不同人群的临床研究中，12岁以上的患者，总暴露为6396患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共57例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。眼科影响对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组(7％)高于安慰剂组(2％)，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于1％的患者因为视觉相关事件（主要为视物模糊）停药。超过3600名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为7％和5％，出现视野改变的患者比例分别为13％和12％，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为2％。虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。上市后经验中，已有报告某些患者出现视觉不良反应，包括失明、视觉模糊或其他视力变化，其中许多都是暂时性的。停用普瑞巴林后这些视觉症状可能会改善或消失。肌酸激酶升高服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5％和0.7％。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。血小板计数减少服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少20 × 103/µL，而安慰剂组平均最多减少11 × 103/µL。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平20％）

【儿童注意事项】: 18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立，不推荐使用本品。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 动物研究显示本品具有生殖毒性。（见[药理毒理]）。本品对人类的可能风险目前未知。尚无本品对女性生育力影响的临床数据。在一项评价本品对精子活动力影响的临床试验中，健康男性受试者暴露于600 mg/天剂量的本品。给药3 个月后，未发现精子活动力受到影响。妊娠妇女使用普瑞巴林的数据不足，除非必要（孕妇服药的益处明显大于药物对胎儿的潜在风险），否则妊娠期间不应服用本品。育龄妇女必须应用有效的避孕措施。普瑞巴林可分泌到人乳中（见[注意事项]）。普瑞巴林对新生儿/婴儿的作用尚不清楚。必须考虑哺乳对孩子的益处及治疗对母亲的益处，以决定是停止哺乳还是停止普瑞巴林治疗。

【老人注意事项】: 老年患者由于肾功能减退可能需要减量（见[用法用量]肾功能损伤患者用药）。在普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的临床对照研究中，65 至74 岁患者 282 例，75 岁及以上的患者379 例。未见上述老年患者与年轻患者安全性及疗效的总体差异。在普瑞巴林治疗纤维肌痛的临床对照研究中，65 岁及以上的患者 106 例。尽管两个年龄组的不良反应相似，但 65 岁以上组下述神经系统不良反应发生率更高：头晕，视物模糊，平衡障碍，震颤，意识模糊状态，协调异常及昏睡。

【药物相互作用】: 由于普瑞巴林主要以原型药物的形式经尿液排泄，可忽略本品在人体内的代谢（尿液中仅发现不到给药剂量2％的药物代谢产物）。离体研究显示，普瑞巴林不抑制药物代谢，也不与血浆蛋白结合，普瑞巴林几乎不与其它药物发生药代动力学的相互作用。同样，在动物研究中没有观察到普瑞巴林与苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、劳拉西泮、羟考酮或乙醇之间发生临床相关药代动力学的相互作用。人群药代动力学分析显示口服抗糖尿病药、利尿药、胰岛素、苯巴比妥、噻加宾及托吡酯对普瑞巴林的清除无显著临床影响。普瑞巴林与口服避孕药炔诺酮和/或炔雌醇一起服用时，两种物质的稳态药代动力学均不受影响。普瑞巴林可能加强乙醇及劳拉西泮的作用。在临床对照研究中，当多剂口服普瑞巴林与羟考酮、劳拉西泮或乙醇合用时，未对患者的呼吸造成有临床意义的影响。上市后有普瑞巴林和中枢性抗抑郁药合用引起呼吸衰竭及昏迷的报告。普瑞巴林可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍。药物相互作用的研究仅在成人中进行，而没有特别在老年志愿者中进行。

【药理作用】: 药理作用普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物（例如加巴喷丁）的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。虽然普瑞巴林是抑制性神经递质g-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但它并不直接与GABAA, GABAB 或苯二氮卓类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAA 反应，不改变大鼠脑中GABA浓度，对GABA摄取或降解无急性作用。但是研究发现，体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林，GABA转运蛋白密度和功能性GABA转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。遗传毒性：体外研究显示普瑞巴林对细菌及哺乳动物细胞无致突变作用，体内及体外研究均显示普瑞巴林不会导致哺乳动物染色体畸变，在大鼠或小鼠中不诱导肝细胞程序外DNA合成。生殖毒性：雄性大鼠交配前至交配过程中经口给予普瑞巴林(50 至 2500 mg/kg)，与未给药雌性大鼠交配，可见对生殖及发育的多种不良影响，包括精子计数减少，精子活动力下降，精子异常增加，生育力下降，着床前丢失率增加，窝仔数减少，胎仔体重降低及胎仔异常发生率增加。在研究期内（3-4个月），对精子及生育力参数的影响是可逆的。对雄性大鼠生殖的无影响剂量（100 mg/kg）时，血浆普瑞巴林的暴露量(AUC)约相当于临床最大推荐剂量（MRD）时人暴露量的3倍。此外，在4 周或更长时间的一般毒性研究中，雄性大鼠在剂量为500 - 1250 mg/kg时，组织病理学检查可见生殖器官（睾丸，附睾）不良反应，无影响剂量为250 mg/kg，约相当于MRD时人血浆暴露量的8倍。雌性大鼠交配前、交配过程中及妊娠早期经口给予普瑞巴林500、1250、 2500 mg/kg，各剂量下均可见发情周期紊乱及交配天数增加，高剂量下可见胚胎死亡。低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于人MRD时暴露量的9倍，未确定无影响剂量。妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血浆暴露量（AUC）相当于≥5倍MRD时的暴露量时，可见胎仔结构畸形和其它发育毒性的发生率增加，包括胎仔死亡、生长迟缓、神经及生殖系统功能损害。妊娠大鼠于器官形成期经口给予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低剂量时血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时人暴露量的17倍。剂量≥1250 mg/kg时，异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加。各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟。高剂量下胎仔的体重降低。尚未确立普瑞巴林对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。妊娠期家兔于器官形成期经口给予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高剂量下可见胎仔体重降低、骨化延迟、骨骼畸形及内脏变异发生率增加。对家兔发育的无影响剂量为500 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的16倍。在围产期毒性试验中，大鼠经口给予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg时子代生长减缓，≥250 mg/kg时子代存活率降低。≥1250 mg/kg时对子代存活率产生显著影响，最高剂量时窝仔死亡率为100％。子代成年后测试，≥250 mg/kg时可见神经行为异常（听觉惊恐反应降低），1250 mg/kg时可见生殖功能损害（生育力降低，窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为50 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的2倍。致癌性： B6C3F1 与 CD-1小鼠掺食法给予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，连续2年，可见血管源性恶性肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下小鼠血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时的暴露量，尚未确定小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量。 Wistar大鼠掺食法给予普瑞巴林，连续2年，雄性大鼠剂量为50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为100、300、900 mg/kg，最高剂量分别相当于MRD时人暴露量的14倍和24倍，未见肿瘤发生率增加。其他毒性皮肤毒性在大鼠及猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤，病变程度从红斑到坏死，其病因尚不明确。普瑞巴林导致皮损的剂量是MRD的两倍。在血浆普瑞巴林暴露量（AUC）为MRD时人暴露量的3 – 8倍时出现更为严重的皮肤病变，包括坏死。临床试验中未见皮肤病变发生率增加。眼部病变在两项Wistar大鼠致癌性试验中可见眼部病变(特征性表现为视网膜萎缩[包括光感受器细胞缺失]和/或角膜炎症/矿物沉积)，出现改变时的血浆普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD时人暴露量的≥2倍，未确立无影响剂量。在两种品系小鼠2年致癌性试验或猴给药1年致癌性研究中未见类似病变。

【贮藏】: 密封保存。

【规格】: 75毫克x8粒x4板

【包装规格】: 铝塑（聚氯乙烯固体要用硬片/药品包装用铝箔）包装，8 粒/板，1板/盒。

【有效期】: 24个月

【执行标准】: YBH00302020

【批准文号】: 国药准字H20203040

【企业名称】: 齐鲁制药(海南)有限公司

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