盐酸伊立替康详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 盐酸伊立替康

【英文名称】: Irinotecan Hydrochloride

【汉语拼音】: Yansuan Yilitikang

【成份】: 本品主要成份是盐酸伊立替康，化学名为(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-(4-派啶基派啶) 羰基-1H-吡喃并3，4：6，7吲哚嗪1，2b喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物。

【性状】: 本品为淡黄色或黄色的疏松块状物或粉末。

【适应症】: 用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5-Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。

【用法用量】: 推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗(参见注意事项)。联合用药剂量方案：盐酸伊立替康与5-FU(5-氟尿嘧啶)和LV(亚叶酸钙)联用两周用药方案：盐酸伊立替康180mg/m2 静脉滴注30～90分钟，第1天;LV400mg/m2 应该在盐酸伊立替康输注后6;LV400mg/m2 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天;5-FU400mg/m2 静脉推注，第1天，然后1200mg/m2 /d×2天持续静脉输注(总量2400mg/m2 ，输注46～48小时)。每2周重复。剂量调整：每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24小时内不再腹泻(恢复到治疗前的肠功能状态)才能开始下一疗程的治疗。当毒性作用恢复至NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5×109 /L，血小板计数恢复至100x109 /L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1-2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。有肾功能损害的患者(单药治疗)：目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。

【不良反应】: 1.胃肠道（1）迟发性腹泻：腹泻(用药24小时后发生)是本品的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20%发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实(难辨梭状芽胞杆菌)。（2）恶心与呕吐：使用止吐药后10%患者仍发生严重恶心及呕吐。（3）其他胃肠反应：腹泻及/或呕吐伴随脱水症状已有报导。少于10%的患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。其他轻微反应如：厌食、腹痛及粘膜炎。 2.血液学中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者〔中性粒细胞计数500/mm3) 占22.6%。在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数1000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数500/mm3，中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的，到最低点的中位时间为8天，通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者(按周期为1.7%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例死亡。贫血的发生率为58.7% (其中8%Hb8g/dl,0.9%Hb6.5g/dl)。7.4%的思者(按周期为1.8%)出现血小板减少症(1 00000/mm3)，(其中0.9%血小板5 00000/mm3，按周期为0.2%)。几乎所有患者均在第22天恢复。在上市后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。 3.急性胆碱能综合征 9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，如用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。 4.其他作用早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10%的患者出现严重乏力，其与使用本品的确切关系尚未阐明。常见脱发，为可逆的。12%的患者在无感染或严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热。轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。 5.实验室检查血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.l%和 1.8%(指在无进展性肝转移的患者)。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌配水平升高。

【禁忌】: 1.禁用于有慢性肠炎和/或肠梗阻的患者。 2.禁用于对盐酸伊立替康三水合物或其辅料有严重过敏反应史的患者。 3.禁用于准备怀孕、处于孕期和哺乳期妇女。 4.禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。 5.禁用于严重骨髓功能衰竭的患者。 6.禁用于WHO行为状态评分2的患者。

【注意事项】: 1.应用：本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理。 2.药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。 3.MayoClinic方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与MayoClinic方案中的5-FU/LV给药方法(连续给药4-5天，每4周一次，参见表9)联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡。应根据用法用量部分的推荐使用盐酸伊立替康。 4.免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。 5.心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明(参见心血管系统不良反应)。 6.腹泻和处理方法 (1)本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 (2)早发性腹泻(在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生)是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25至1mg(总剂量≤1mg/d)的阿托品(除非有使用禁忌症)。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。 (3)迟发性腹泻(通常在使用本品24小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天)持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为，首剂4mg，然后每2小时给予2mg直至患者腹泻停止后12小时。在晚上，患者可以每4小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12小时。不推荐易蒙停预防性给药。 (4)腹泻患者须密切监护，如果出现脱水要补充水和电解质，如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后，应推迟后续的化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24小时不再腹泻(恢复到治疗前的肠功能状态)。如果出现NCI2、3或4级腹泻，需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量(参见用法用量)。 (5)在下列情况中，除了抗生素治疗以外，尚推荐住院治疗腹泻：伴发热的腹泻、严重腹泻(需要静脉补液)、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48小时;另外个别情况下，治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能(一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液)。 7.血液系统疾病：盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重，因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者(参见血液系统不良反应)。严重的血小板减少并不常见。 8.中性粒细胞减少：有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5×109 /L时，应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到1.5×109 /L后再开始。在患者恢复之后，后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低(参见用法用量)。并不需要常规给予集落刺激因子(CSF)治疗，但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。 9.结肠炎/肠梗阻：曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中，结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。 10.慢性炎性肠病和/或肠梗阻：在肠梗阻症状消除前，患者不能接受盐酸伊立替康治疗。 11.具有UGTIA1酶活性减低的患者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTIAl)由UGTIA1基因编码，介导了活性代谢产物SN-38的结合反应(参见药代动力学：代谢和排泄)。UGTIA1基因的高度多态性，造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGTIA1的启动子区，即UGTIAl*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGTIA1表达缺乏的疾病(如Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征)与UGTIA1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有关。与具有1或2条野生型等位基因的患者相比，具有UGTIAl*28等位基因纯合子(又被称为UGTIA17/7基因型)的患者观察到较高的血浆SN-38浓度。 Crigler-Najjar综合征(Ⅰ型及Ⅱ型)或具有UGTIAl*28纯合子的患者(Gilbert综合征)在使用中、高剂量的伊立替康(150mg/m2 )后，发生3～4级血液毒性的风险增大。但是UGTIA1基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。 UGTIAl*28纯合子的患者，初始给药时，应给予常规剂量的伊立替康，并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中，初始剂量具体降低多少并未明确，后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。 12.在下述情况时慎用 (1)有特殊风险的患者：体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔/腹部放疗的患者接受本品治疗的时候，医师要特别注意监测(参见不良反应)。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2分的患者高于0或1分的患者。体力状态评分为3或4分的患者不能接受本品治疗。 (2)肾功能损害：目前没有对肾功能不全患者进行临床研究(参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学)。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。 (3)放疗：曾接受盆腔/腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后，发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究，不推荐这种治疗方案。 (4)肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加(参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学)。血清总胆红素大于正常值上限3倍的患者，盐酸伊立替康作为单药每3周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中，血清总胆红素中度增高(17-34μmol/L)的患者在治疗第一周期中发生3或4级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17μmol/L的患者(50%比18%;p0.001)(参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法)。胆红素糖脂化过程异常的患者，如有Gilbert综合症的患者，在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。 (5)胆碱磁效应：盐酸伊立替康具有胆碱能效应，有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。 (6)呼吸系统：表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。 13.给药前篮测：推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类，血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。 14.恶心和呕吐：盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg联合另一种止吐剂如5-HT3 阻滞剂(例如恩丹司琼或格拉司琼)的治疗。应该在化疗的当天，输注本品前至少30分钟给予止吐药。根据随后的需要，医师也可以考虑给予患者止吐药(例如丙氯拉嗪)。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。 15.患者须知：应该告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况，必须向医师咨询：第一次腹泻;24小时内无法控制腹泻;呕吐;发热或有感染的征象;脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏;便昏黑便;因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药(参见药物相互作用)，如需使用任何泻药应联系自己的医师。 16.其它：因为本品含有山梨糖醇，所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。 17.实验室检查的影响：目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。 18.对驾驶和机械操作的影响：盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。然而，应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24小时内有可能出现头晕或视觉障碍，并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。

【儿童注意事项】: 儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 怀孕期用药：当怀孕妇女使用本品后可能引起胎儿的损害。在器官发育阶段，以6mg/kg/天的剂量静脉滴注盐酸伊立替康至鼠的体内 (其AUC相当于患者每周输注125mg/m2后的0.2倍) 和兔子体内 (大约是推荐患者每周起始剂量mg/m2的1/2)，显示有胚胎毒性，以胚泡植入后丢失增多和胎儿存活减少为特征。给鼠盐酸伊立替康使用剂量大于1.2mg/kg/天 (其AUC相当于患者每周输注125mg/m2后的1/40) 以及给兔子剂量为6.0mg/kg/天时，盐酸伊立替康有致畸形的作用。包括导致不同的外观、内脏和骨骼的异常。目前没有关于怀孕妇女使用盐酸伊立替康的严格对照的研究。如果在怀孕期间使用本药物，或者如果在使用本药物时怀孕，那么要告知患者本药物对胎儿潜在的危害。应告之育龄妇女在使用本品时避免怀孕。哺乳期用药：给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后5分钟内，乳汁中显示有放射活性。而且在输注后的4小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的65倍。已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓。由于很多药物通过人乳排泄，喂养婴儿具有发生严重不良反应的潜在风险，所以推荐在使用本品时中断人乳喂养。

【老人注意事项】: 未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。

【药物相互作用】: 1.神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性，有胆碱酯酶抑制活性的药物可以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。 2.抗肿瘤药物：本品的不良反应，如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不起反应的抗肿瘤药物加重。 3.抗惊厥剂：合并使用CYP3A诱导的抗惊厥剂 (如卡马西平、苯巴比妥或苯妥英) 会引起SN-38暴露减少。对于需要抗惊厥剂治疗的患者，应该考虑在初次使用盐酸伊立替康治疗之前至少一周开始或换用非酶诱导的抗惊厥剂。 4.酮康唑：同时接受酮康唑治疗会引起盐酸伊立替康的清除率显著下降，导致其活性代谢产物SN-38暴露增加。在开始盐酸伊立替康治疗前至少一周应停止使用酮康唑，当然它也不能与盐酸伊立替康一同给药。 5.St.John'sWort (贯叶连翘)：在同时接受贯叶连翘治疗的患者，活性代谢产物SN-38的暴露减少。在初次使用盐酸伊立替康前至少一周停用贯叶连翘，该药也不能与盐酸伊立替康同时使用。 6.阿扎那韦：同时使用阿扎那韦，一种CYP3A4和UGTIA1的抑制剂，可能使SN-38暴露增加。医师在同时使用这些药物的时候要考虑到这一点。 7.地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道，地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。然而，并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。接受本品的患者有血糖增高的报道。通常这种情况发生在本品治疗之前就有糖尿病病史或有葡萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因为接受地塞米松而引起的。 8.丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中，在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高 (8.5%，4/47患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低 (1.3%，1/80患者) 。然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内。 9.缓泻剂：本品治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究。 10.利尿剂：由于在呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。由于在呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。

【药理作用】: 盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ。拓扑异构酶Ⅰ通过可逆地断裂DNA单链使DNA双链解旋。盐酸伊立替康和它的活性代谢产物SN-38结合到拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物上，阻止断裂的单链再连接。目前的研究显示盐酸伊立替康的细胞毒性作用是由于DNA双链的破坏，而DNA双链的破坏是由于在DNA合成中复制酶与由拓扑异构酶Ⅰ、DNA、和盐酸伊立替康或SN-38构成的三元复合物发生相互作用所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这种双链的破坏。盐酸伊立替康是亲脂性代谢产物SN-38的水溶性前体，SN-38对于从人类或啮齿类动物肿瘤细胞株中提纯出的拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用是盐酸伊立替康的1000倍。然而尚不知SN-38对于盐酸伊立替康活性的确切贡献。盐酸伊立替康和SN-38都是以一种活性内脂形式和一种非活性的羟基酸阴离子的形式存在的。酸性PH值环境可以促进内脂的形成，反之碱性的PH值环境促进羟基酸阴离子的形成。盐酸伊立替康对于种植在小鼠体上的啮齿类动物和人类不同组织类型的恶性肿瘤细胞都有抗肿瘤的活性。

【贮藏】: 密封。

【规格】: -

【批准文号】: 国药准字H20068128

【企业名称】: 齐鲁制药有限公司

【企业简称】: 齐鲁安替制药

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