2盐酸托莫西汀胶囊详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 2盐酸托莫西汀胶囊

【汉语拼音】: Jin　Kou　Yan　Suan　Tuo　Mo　Xi　Ting　Jiao　Nang

【成份】: 盐酸托莫西汀。

【性状】: 本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】: 用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

【用法用量】: 初始治疗：体重不足70公斤的儿童和青少年用量 - 开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5 mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2 mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2 mg/kg/日未显示额外的益处。对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4 mg/kg或100 mg，选其中较小的一个剂量。体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量 - 开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40 mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80 mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100 mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。对体重超过70 kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100 mg。维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。尚未系统评价单次服药剂量超过120 mg或每日总剂量超过150 mg的安全性。肝功能损伤患者的剂量调节 - 伴肝功能不全(HI)的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者(Child-Pugh Class B)，初始和目标剂量应降至常规用量(对不伴HI的患者)的50%。重度HI患者(Child-Pugh Class C)，初始和目标剂量应降至常规用量的25%(见药代动力学项下特殊人群)。与强CYP 2D6抑制剂联合使用的剂量调节 -服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5 mg/kg/日;只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2 mg/kg/日。服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40 mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80 mg/日。停止治疗时，不需逐渐减量。

【不良反应】: 盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1年，526名患者的治疗时间超过6个月。下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。儿童和青少年临床试验：在儿童和青少年研究

【禁忌】: 过敏：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者 (见警告)。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI 两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀2周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应(包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越)。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。狭角性青光眼：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角性青光眼的患者中使用。

【注意事项】: 对血压和心率的影响 - 因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速或心血管或脑血管的疾病患者应注意。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压。在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者出现平均心率加快6次/分钟。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5%（?04），3.6%（12/335）接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率增快25次/分钟，心率至少为110次/分钟。没有儿科病例超过1次出现心率增快至少25次/分钟和心率至少在110次/分钟。

【药物相互作用】: 舒喘灵 - 给予正在系统给药(口服或静脉注射)舒喘灵(或其他β2激动剂)的患者盐酸托莫西汀需要注意，因为舒喘灵可能导致心率加快和血压升高。舒喘灵(600 ug静脉注射2小时以上)降低心率的增快和血压。托莫西汀(60 mg每日2次服用5天)可加强这些作用，在联合使用舒喘灵和托莫西汀的初期最明显。 CYP 2D6活性和托莫西汀血浆浓度 - 托莫西汀主要通过CYP2D6途径代谢为4-羟基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制剂增高托莫西汀稳态浓度，使与在PM的表现相近。在EM中，当联合使用CYP2D6抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量(见[注意事项]下药物相互作用)。在体外研究中显示，在PM中联合使用细胞色素P450抑制剂不会提高托莫西汀的血浆浓度。托莫西汀对P450酶的影响 - 托莫西汀不会产生具有临床意义的对P450酶的抑制或削弱，包括CYP 1A2、CYP 3A、CYP 2D6和CYP 2C9。 CYP 2D6抑制剂 - 在EM中，选择性的CYP 2D6抑制剂使稳态血浆浓度与PM相近。在个别联合使用帕罗西汀或氟西汀的EM中，比单独使用托莫西汀，托莫西汀的AUC大约高6-8倍，Css、Cmax高3-4倍。单胺氧化酶抑制剂 - 见[禁忌]。升压药 - 由于盐酸托莫西汀可能影响血压，与升压药合用时应慎重。乙醇 - 同时使用盐酸托莫西汀和乙醇，并不改变乙醇的兴奋作用。去甲丙咪嗪 - 联合使用托莫西汀(40或60 mg每日2次服用13天)和去甲丙咪嗪(一种典型的被CYP 2D6代谢的药物，单剂量50 mg)，不改变去甲丙咪嗪药代动力学。对于经CYP 2D6代谢的药物，没有剂量调节的建议。哌甲酯 - 与单独服用哌甲酯相比，盐酸托莫西汀与哌甲酯合用并不增加对心血管的影响。咪唑安定 - 联合使用盐酸托莫西汀(60 mg每日2次服用12天)和咪唑安定(一种典型的被CYP 3A4代谢的药物，单剂量5 mg)，结果显示，咪唑安定的AUC有15%的增高。对于通过CYP3A代谢的药物没有剂量调节的建议。高血浆蛋白结合率的药物 - 在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法令、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。影响胃液pH值的药物 - 升高胃液pH值的药物(氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑)不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

【药理作用】: 盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。临床试验：对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的儿童、青少年和成人，共进行了6项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效(见用法用量)。儿童和青少年对儿科患者(6-18岁)进行的4项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效。约1/3的患者符合DSM-IV注意缺陷亚型的诊断标准，2/3符合注意缺陷和多动/冲动混合型的诊断标准。(见用法用量)为评价ADHD的症状和体征，比较了使用盐酸托莫西汀和安慰剂治疗的患者治疗前与治疗后的平均变化，对主要疗效指标进行了治疗意向(intent-to-treat)分析。研究者使用的是ADHD Rating Scale-IV-Parent Version量表(ADHDRS)，包括多动/冲动和注意缺陷分量表，并计算量表的总分。ADHDRS中的每个条目均直接对应DSM-IV中ADHD的1个症状标准。研究1，是对8至18岁的儿童和青少年(N=297)进行8周随机、双盲、安慰剂对照、量-效的短期治疗研究。患者服用固定剂量的盐酸托莫西汀(0.5、1.2或1.8 mg/kg/日)或安慰剂。盐酸托莫西汀分早晨和傍晚2次服用。根据ADHDRS评分结果，2个盐酸托莫西汀高剂量组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学显著意义。没有观察到1.8 mg/kg/日剂量相对与1.2 mg/kg/日有额外的益处。0.5 mg/kg/日剂量的盐酸托莫西汀不优于安慰剂。研究2，是对6-16岁的儿童和青少年(N=171)进行6周随机、双盲、安慰剂对照的短期治疗研究，患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀在早晨单次服用，并根据临床效果以体重为基础进行剂量调整，最大剂量达1.5 mg/kg/日。盐酸托莫西汀平均最终剂量约为1.3 mg/kg/日。根据ADHDRS评分，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学意义。该研究显示，每日早晨服用1次盐酸托莫西汀胶囊是有效的。在2项同样对7-13岁儿童(研究3，N=147;研究4，N=144)进行的9周短期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，将盐酸托莫西汀胶囊和哌甲酯与安慰剂进行比较。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚(放学后)2次服用，并根据临床效果以体重为基础调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大推荐剂量为2.0 mg/kg/日。在2项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都是约1.6 mg/kg/日。根据ADHDRS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善均优于安慰剂组，并具有统计学意义。按照性别和年龄(12岁和12-17岁)亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。成人 2项对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的18岁及以上成人进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，确定了盐酸托莫西汀对成人ADHD的疗效。研究者使用有30个条目的Conners Adult ADHD Rating Scale Screening Version(CAARS)评估ADHD的症状和体征。主要疗效指标是18项ADHD症状总分(CAARS中注意缺陷和多动/冲动分量表之和)在治疗前后的平均变化，使用的分析方法是治疗意向(intent-to-treat)分析。在2项同样的10周随机、双盲、安慰剂对照短期治疗研究中(研究5，N=280 ;研究6，N=256)，患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚2次服用，并根据临床效果，在60-120 mg/日的范围内调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大剂量为120 mg/日。在两项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都约为95 mg/日。这两项研究表明，根据CAARS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善都优于安慰剂组，并具有统计学意义。按照性别和年龄(42和≥42)亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。【毒理研究】遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示有核内复制(数目畸变)。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57 mg/kg/天(按 mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍)，未见对生育力的影响。妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150 mg/kg/天(以 mg/m2推算，约相当于人最高剂量的17倍)未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100 mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有1个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，无上述影响的剂量为30 mg/kg/天。按 mg/m2推算，家兔100 mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平(AUC)估测为人最高剂量下AUC的3.3倍(强代谢)或0.4倍(弱代谢)。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50 mg/kg/天(按 mg/m2推算，约相当于人最高用量的6倍)，从交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25 mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13 mg/kg剂量组未见减少。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40 mg/kg/天(按 mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍)，从交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20 mg/kg/天剂量下未见上述异常。致癌作用：在大鼠和小鼠的饮食分别中加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458 mg/kg/天，未见至癌性。按 mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量下大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍(强代谢)或0.2倍(弱代谢)。按 mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。

【贮藏】: 室温保存，可在15至30℃范围内变化。24个月。

【包装规格】: 铝塑泡罩包装，7粒/盒。

【批准文号】: H20070042

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