【通用名称】:
盐酸吡格列酮分散片
【商品名称】:
夷友
【英文名称】:
Pioglitazone Hydrochloride Dispersible Tablets
【汉语拼音】:
Yansuanbigelie Fensanpian
【成份】:
化学名称:(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。
化学结构式:
分子式:C19H20N2O3S·HCl
分子量:392.9
【适应症】:
对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。
【用法用量】:
本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀分散后服用，也可直接用水送服。盐酸吡格列酮应每日服用一次，服药与进食无关。
糖尿病治疗应个体化。治疗反应用HbA1C评价更理想，与单用FB克相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbA1C反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，我们建议，除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长(3个月)，以评价HbA1C的改变。
单药治疗：单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为15毫克30毫克1次/日。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至45毫克1次/日。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。
联合治疗:
磺脲：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。当开始盐酸吡格列酮治疗时，磺脲剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲用量。
二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。
胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100毫克/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。
最大推荐剂量
盐酸吡格列酮剂量不应超过45毫克1次/日，因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量超过30毫克的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。
对于肾功能不全的病人，剂量无须调整(参见【药代动力学】，特殊人群，肾功能不全)。如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高(ALT超过正常上限2.5倍)，就不应开始盐酸吡格列酮治疗(参见【注意事项】，一般，对肝脏的影响和【药代动力学】，特殊人群，肝功能不全)。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测(参见【注意事项】，一般，对肝脏的影响)。
目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者。
目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。
【不良反应】:
在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。
表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗(剂量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日)，安慰剂对照的临床试验中，总体不良反应发生率及其类型。
表-1安慰剂对照的盐酸吡格列酮单药治疗临床研究:
盐酸吡格列酮治疗病人中报道率达到5%的不良反应(病人百分比)
盐酸吡格列酮与磺脲(N=373)、二甲双胍(N=168)或胰岛素(N=379)合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加(吡格列酮:15%，安慰剂:7%)。由于不良反应(除高糖血症外)退出临床试验的发生率，安慰剂组(2.8%)与盐酸吡格列酮组(3.3%)相仿。
与磺脲或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为1%，盐酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为5%，15毫克盐酸吡格列酮组为8%，30毫克盐酸吡格列酮组为15%(参见【注意事项】，一般，低血糖症)。
在美国进行的双盲研究显示，单药治疗时，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%，安慰剂治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮贫血发生率为1.6%，安慰剂治疗病人为1.6%。与磺脲合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为0.3%，安慰剂治疗病人为1.6%，与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.2％，安慰剂治疗病人为0.0％。
在美国进行的所有临床试验均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮组4.8%病人有水肿，安慰剂组为1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高(盐酸吡格列酮治疗组为15.3%，安慰剂组为7.0%)。所有病例均仅为轻或中度(参见【注意事项】，一般，水肿)。
实验室异常
血液学:盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的4到12周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。
血清转氨酶水平:在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526个盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%)，793个安慰剂治疗病人中共有2名(0.25%)，ALT≥3倍正常高限。在美国进行的所有临床研究中，2561名盐酸吡格列酮治疗病人中共有11名(0.43%)ALT≥3倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的病人不足0.12%。
在知情同意的临床试验中，未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应(参见[注意事项]，一般，对肝脏的影响)。
CPK水平:临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有7位病人出现过一次、单独的CPK升高(超过正常上限10倍，数值为2150到8610)。7位病人中，5位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2位是在试验结束后出现CPK升高的。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。
黄斑水肿:有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外，无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。
骨折:在国外的一项关于2型糖尿患者(平均病程9-5年)的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870)，而安慰剂组仅为2.5%(23/905)。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735),与安慰剂组的2.1%(37/1728)没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时，尤其是女生患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。
【禁忌】:
盐酸吡格列酮禁用于对本品以及本品中任何成分过敏的病人。
【注意事项】:
一般:盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。
低血糖症：当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。
排卵：绝经期前不排孵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。
血液学：盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了2%至4%。这一变化主要出现在治疗开始的4到12周时，之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义(参见[不良反应]，实验室异常，血液学)。
水肿：水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在2型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿(参见【不良反应】)。
心脏：在临床前的试验中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。一有334名2型糖尿病患者参加、为期6个月的安慰剂对照研究和一有至少350名2型糖尿病的长期(1年或以上)开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加，平均心脏指数无显著降低。
在排除了按照纽约心脏病学协会(NYHA)标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应(如充血性心力衰竭等)。在盐酸吡格列酮临床试验中，不包括以NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人。对于NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。
对肝脏的影响：曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物，它有体质特异的肝毒性。上市后的临床应用中，曾报道过罕见的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人对照临床试验中，与安慰剂相比，曲格列酮组具临床意义的肝酶升高(ALT超过3倍正常上限)更多见，还报道了很少见的可逆性黄疸病例。
在世界范围内的临床研究中，共有超过4500名受试者接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床研究中，超过2500名2型糖尿病病人使用了盐酸吡格列酮。结果未发现有药物引起的肝毒性和ALT升高。
在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526名盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%)，793名安慰剂治疗病人中共有2名(0.25%)出现过ALT超过正常上限3倍的情况。盐酸吡格列酮治疗病人ALT的升高是可逆的，且不一定与盐酸吡格列酮治疗有关。
尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似，而后者有体质特异性的肝毒性，并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后，会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验，会有上市后的临床数据，这样，盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前，我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始盐酸吡格列酮治疗前，所有病人均应测定血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平，在治疗的第一年，每两个月再行测定，之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常，如：恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时，也应进行肝功能测定，是否继续盐酸吡格列酮治疗，应在实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸，应停药。
如病人有活动性肝病的证据或ALT水平超过正常上限2.5倍，不应开始盐酸吡格列酮治疗。在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间，肝酶轻度升高(ALT水平在1到2.5倍正常上限之间)的病人，应加以评估，判断肝酶升高的进程，对肝酶轻度升高的病人，盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高(ALT超过2.5倍正常上限)，肝功能检查应更频繁，直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平。如ALT超过3倍正常上限，应尽快重复检验。如ALT水平仍超过3倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止。
对于使用曲格列酮出现过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人，目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人，当换用盐酸吡格列酮时，我们建议在开始盐酸吡格列酮治疗前，至少有一周的清洗期。
实验室检查
为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应，应定期测定FBG和HbA1C。
所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测(参见【注意事项】，一般，对肝脏的影响和【不良反应】，实验室异常，血清转氨酶水平)。
病人宣教
对病人进行如下宣教是很重要的。病人应坚持饮食控制，定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。在应激，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。
应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，同样的检查在治疗的第一年每两个月进行一次，以后也要定期进行。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。
应告知病人，盐酸吡格列酮每日服药一次，服药与进餐无关。如漏服，次日不应加倍服药。
当与胰岛素或其他口服降糖药联合应用时，会有发生低血糖的风险，以及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人及亲属说明。
对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，盐酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始，有可能需考虑采取避孕措施。
【儿童注意事项】:
儿童使用盐酸吡格列酮是否安全、有效尚无定论。
【妊娠与哺乳期注意事项】:
妊娠类型C。在器官发生过程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克(基于毫克/米2，分别约为人最大推荐口服剂量的17倍和40倍)，未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达30毫克/千克/日和以上(基于毫克/米2，约相当于10倍人最大推荐口服剂量)时，可观察到过期产和胚胎毒性(表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达160毫克/千克(基于毫克/米2，约相当于人最大推荐口服剂量的40倍)时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上剂量(基于毫克/米2，约为人最大推荐口服剂量的2倍)时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。
在女性方面，尚无足够且控制良好的研究。只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。
哺乳期母亲
在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，因为许多药物可分沁入乳汁，所以盐酸吡格列酮不应用于哺乳的妇女。
【老人注意事项】:
在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁或以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。
【药物相互作用】:
口服避孕药：同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药时，二者的血浆浓度都会降低约30%，这可能会使避孕作用消失。同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以，对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人，避孕应更谨慎。
格列吡嗪：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和格列吡嗪(5.0毫克1次/日)共7日，未改变格列吡嗪的稳态药代动力学指标。
地高辛：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和地高辛(0.25毫克1次/日)共7日，未改变地高辛的稳态药代动力学指标。
华法令：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和华法令，未改变华法令的稳态药代动力学指标。而且，接受长期华法令治疗的病人，服用盐酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响。
二甲双胍：对于健康受试者，服用7日盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)后，再同时予二甲双胍(1000毫克)和盐酸吡格列酮(45毫克)，未改变二甲双胍的单剂药代动力学指标。
吡格列酮的代谢需细胞色素P450的CYP3A4同功形式。需此酶代谢的药物还有：红霉素、阿司咪唑、钙通道阻滞剂、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、HMG-CoA还原酶抑制剂、tacrolimus、三唑仑、trimetrexate等，抑制此酶的药物有：酮康唑、伊曲康唑等。盐酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药代动力学试验。在体外，酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢(参见【药代动力学】，代谢)。由于尚需收集更多数据，同时服用酮康唑和盐酸吡格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制。
【药理作用】:
药理作用
本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
【贮藏】:
避光，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。
【包装规格】:
15mg*14s/盒，15mg*7s/盒，15mg*7s*4板/盒，15mg*7s*5板/盒
【执行标准】:
国家食品药品监督管理局标准(试行)标准编号YBH04952005
【企业名称】:
陕西紫光辰济药业有限公司
【企业简称】:
东方高丽
倪琳琳主任医师
董芸主任医师
杨杉杉主任医师
谢培凤主任医师
贾培红副主任医师
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北京协和医院
中国人民解放军总医院
北京大学第三医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
首都医科大学附属北京儿童医院