奈韦拉平胶囊(艾极)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 奈韦拉平胶囊

【商品名称】: 艾极

【英文名称】: Nevirapine Capsules

【汉语拼音】: Naiweilaping Jiaonang

【性状】: 本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒性粉末。

【适应症】: 本品适用于治疗HIV-1（人类免疫缺陷病毒）感染，单用易产生耐药性，应与其他抗HIV-1药物联合用药。

【用法用量】: 成人：口服，一次200毫克，一日1次，连续14天（这一导入期的应用可以降低皮疹的发生率）；之后改为一日2次，一次200毫克。儿童患者：2个月至8岁(不含8岁)的患儿推荐口服剂量是用药最初14天内一日1次，一次4毫克/千克，之后改为一日2次，一次7毫克/千克。8岁及8岁以上患儿先给予一日1次，一次4毫克/千克，连续14日，之后改为一日2次，一次4毫克/千克。任何患者一日总量不超过400毫克。应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用；如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即一次200毫克（儿童为4毫克/千克），一日1次连续14天，之后一次200毫克。一日2次，儿童刚根据年龄一次4毫克/千克或7毫克/千克，一日2次。

【不良反应】: 成年人：除皮疹和肝功能异常外，在所有临床研究中与奈韦拉平治疗有关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。最严重的不良反应为重症肝炎/肝衰竭、包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症（TEN）在内的严重药疹以及过敏反应。用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重的危及生命的肝毒性。在一大型临床试验中，有121名患者接受平均超过一年奈韦拉平治疗，其发生严重肝脏事件的危险性是1.2%（安慰剂组为0.6%）。治疗的前12周是个临界期，但上述症状也会在以后出现。在用抗逆转录酶治疗前丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶指数偏高或有受乙型或丙型肝炎感染经历的患者出现肝脏事件的几率较高。奈韦拉平最普遍的临床毒性为皮疹，在II/III期对照研究使用联合用药方案的患者中出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹，而对照组中服用齐多夫定+去羟肌苷或单用齐多夫定的患者有19%出现皮疹。奈韦拉平组出现严重的危及生命的皮肤反应发生率为6.6%，对照组为1.3%。皮疹通常为轻度至中度的红斑样丘疹、斑丘疹，可合并有躯干、面部或四肢的瘙痒。皮疹多数在服药最初6周内出现。严重的皮疹大多出现于服药的前28天；25%严重皮疹患者需住院治疗，有一名患者进行了外科治疗。总共有7%的患者由于皮疹而放弃奈韦拉平治疗。Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症(TEN)为严重的危及生命的药疹，除特征的皮疹外，伴全身症状：如发热、不适、易疲劳、肌痛、关节痛；或伴内脏损害，如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症、肾功能损害。儿童患者：儿童患者除了粒细胞减少更为常见外，其他与奈韦拉平相关的常见不良反应报道与成人中观察到的一致。奈韦拉平对出生不满一月的婴儿的安全性尚未确定。

【注意事项】: 本品治疗后的最初8周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在14天导入期时。对于监测的频率，有专家指出至少每月一次以上，特别在增加剂量之前及增加后2周。对肝脏的影响：用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的、致命的肝脏毒性，包括急性及胆汁淤积性肝炎、肝坏死。严重的肝脏疾病大多发生于治疗的前12周内，但有一些患者较迟出现。通常，在抗病毒治疗开始时就出现A升T或AST水平升高，则抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者奈韦拉平主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在最初用药的8周内应密切观察该作用，监测A升T和AST水平。在用药间歇期，也应监测肝功能。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。皮肤反应：应用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的及致命的皮肤反应。包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症（TEN）及以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特征的高敏反应。如果患者出现单独的皮疹应严密观察。对于产生严重皮疹或伴随全身症状（如发烧、水肿、肌肉或关节痛、水泡、口腔损害、结膜炎或全身不适）的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征（SJS)和中毒性表皮坏死松解症（TEN)的患者应立即永久性停药并进行检查，对伴有全身症状的高敏反应的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者，必须永久性停药。应告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的。若患者在导入期十四天内出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。在奈韦拉平治疗的前14天内同时服用强的松(40毫克/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹，并可增高在服用奈韦拉平最初6周内皮疹的发生率。 ·妇女服用奈韦拉平不能再采用口服避孕药及其他激素法进行避孕。 ·患者应知本品治疗未显示可减少HIV-1传染给他人的危险性。 ·本品不能治愈HIV-1感染；患者可能继续出现艾滋病并发症包括机会性感染，因此，患者仍需在医生监护下治疗。 ·患者一定要按处方每天服药，未经医生允许不能擅自调整剂量。若漏服药物，应尽快服用下一次药物，无须加倍服用。奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢物的消除。因此肝、肾功能衰竭患者用药时要特别注意。 ·当奈韦拉平作为抗逆转录酶体系的一部分时，在开始用药前应对每一成分了解。

【儿童注意事项】: 儿童的清除率比成人快，且随年龄的增大而清除率降低。副作用与成人类似。应根据儿童的年龄和体重调整剂量。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 孕妇：孕妇用药的安全性尚未确立，仅在用药潜在益处大于用药可能造成的胎儿危险时，才考虑孕妇使用本品；哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】: 奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶的诱导剂，可以降低主要由CYP3A、CYP2B代谢的药物的血浆浓度。如果患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗，合用本品时，前者剂量需要调整。核苷类逆转录酶抑制剂：本品与齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾合用时无需调整这些药物的剂量。一项以齐多夫定治疗为背景的治疗研究，患者接受奈韦拉平＋去羟肌苷或奈韦拉平＋扎西他宾的治疗，研究表明奈韦拉平对齐多夫定及扎西他宾的稳态药代动力学均无影响。利托那韦：本品与利托那韦合用时，不需调整剂量。一项为期49天的临床试验(n=14)表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与利托那韦（600毫克，每日两次，采用剂量渐增的用药方案）的治疗。两者血浆浓度均无明显变化。茚地那韦：一项为期36天的临床试验(n=19)表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与茚地那韦（800毫克，8小时一次）的治疗，茚地那韦AUC平均下降28%（95%CI-39，-16），Cmax平均下降11%（95%CI-49，+59）。对于奈韦拉平和茚地那韦合用的潜在影响，还没有肯定的临床结论。对比奈韦拉平在此次研究中与以往的药代动力学参数可知与茚地那韦联合使用对奈韦拉平的药代动力学无影响。沙奎那韦：一项为期42天的临床试验（n=23）表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与沙奎那韦（硬胶囊，600毫克，一天三次）的治疗，结果表明二者合用导致沙奎那韦AUC平均下降24%（95%CI-42，-1），Cmax平均下降8%（95%CI-47，-1）。由于相互作用导致沙奎那韦硬胶囊AUC下降，可能进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降，两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。酮康唑：本品不能与酮康唑同时用药。HIV-1感染患者(n=22)服用奈韦拉平2周，每天一次，每次200毫克；然后继续服用2周，每天2次，每次200毫克，4周内同时服用酮康唑400毫克/日，研究发现酮康唑的AUC和Cmax均下降。与以往资料相比，与酮康唑合用，奈韦拉平的血浆浓度增高15-30%。因此奈韦拉平与酮康唑不应合并用药。接受奈韦拉平长期治疗的患者如若服用过甲氰咪胍和大环内酯类药物，（CYP3A抑制剂），奈韦拉平稳态血药浓度分别增高为+21%（n=11）和+12%（n=24）。奈韦拉平对CYP3A的影响会使其他主要依靠CYP3A代谢的药物的血浆浓度降低。如果患者以固定的剂量使用依靠CYP3A代谢的药物，在开始奈韦拉平治疗时，要注意剂量调节。利福平/利福布汀：奈韦拉平与利福平治疗时是否需要进行剂量调节尚无依据。所以这些药物只能在有明显适应症及认真监测下联合使用。可使奈韦拉平的系统消除率有明显增高（9%），该变化无重要临床意义，同时服用奈韦拉平与利福布汀是安全的，不需要调整剂量。口服避孕药：奈韦拉平对口服避孕药药代动力学影响的临床数据尚不完善。奈韦拉平会降低口服避孕药（包括一些激素类避孕品）的血浆浓度；因此这些药物不能与奈韦拉平合用。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女，建议使用其它方式避孕。患者口服避孕药用以调节激素水平时，若合服奈韦拉平，应对前者进行监测。美沙酮：奈韦拉平会增加肝代谢而降低美沙酮的血浆浓度。据报道同时应用美沙酮和奈韦拉平的患者曾出现戒断综合症。因此，美沙酮维持给药的患者合用奈韦拉平时，建议仔细观察戒断综合症征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。其他：利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明奈韦拉平水解代谢不受氨苯砜、利福布汀、利福平、及甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平的羟化代谢。

【药理作用】: 药理作用作用机制：奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接结合。并通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。奈韦拉平对HIV-2病毒的逆转录酶及真核DNA聚合酶（如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ）无抑制作用。体外敏感性：体外HIV-1病毒对奈韦拉平的敏感性与人体内奈韦拉平抑制HIV-1病毒复制能力的相关性尚未确立。奈韦拉平的体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞来测定的。其对实验室及临床分离的HIV-1的IC50（半数抑制浓度）范围为10-100nM。细胞培养试验提示，奈韦拉平与齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韦和茚地那韦联合治疗对HIV-1具有协同作用。耐药性：在体外试验中分离出了对奈韦拉平敏感性降低100-250倍的HIV-1株。基因分析显示，基因突变出现在HIV-1逆转录酶基因上的第181和/或106位氨基酸位点上。交叉耐药性：体外已观察到对非核苷类逆转录酶抑制剂交叉耐药快速出现的HIV菌株。关于非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平与核苷类逆转录酶抑制剂的交叉耐药性的数据还有限。在4个患者体外测得齐多夫定耐药分离株对奈韦拉平有敏感性；在6个患者体外测得奈韦拉平耐药分离株对齐多夫定和去羟肌苷具有敏感性。由于作用酶的不同，奈韦拉平与HIV蛋白酶抑制剂出现交叉耐药性的可能性不大。毒理研究遗传毒性：奈韦拉平Ames试验、哺乳动物染色体畸变试验（CHO/H克PRT）和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠在给药剂量所产生的系统暴露量（以AUC计)相当于临床推荐剂量下人体系统暴露量时,可见生育力损伤。在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未见明显致畸作用。当大鼠在给药剂量所产生的系统暴露量（以AUC计）高出临床推荐剂量下人体系统暴露量的50%时，可见胎仔体重明显下降。致癌性：奈韦拉平的长期致癌性研究尚在进行中。在致癌性研究中，奈韦拉平可增加小鼠(剂量达750毫克/千克/日）和大鼠（剂量达35毫克/千克/日）肝肿瘤的发生率。但这些发现可能与奈韦拉平是一个较强的肝酶诱导剂有关，但不会产生基因毒性。

【贮藏】: 密闭在干燥处保存。

【有效期】: 暂定12个月

【批准文号】: 国药准字H20030870

【企业名称】: 浙江华海药业股份有限公司

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