【成份】活性成分： 替比夫定
化学名称： 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶
化学结构式：
分子式： C10H14N2O5
分子量： 242.23

【性状】本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

【规格】600. mg

【用法用量】成人和青少年（≥16岁）
本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。
最佳治疗疗程尚未确定。
肾功能受损者
本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔（表1）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。
表1 替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整
肌酐清除率（ml/min）

【不良反应】约有1，500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究（007 GLOBE和NV-02B-015），共有1，699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg/天(n=852)的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。
在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。
表2按系统器官分类和发生频率列出了007GLOBE和NV-02B-015研究10

【禁忌】对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。
替比夫定600mg（每日一次）与聚乙二醇干扰素180μg（每周一次）联合使用。

【注意事项】肾功能
替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见【用法用量】)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见【药物相互作用】)。
对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者
尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V/rtLl80M双重突变或单一rtM2041突变的HBV病毒株无活性(参见【药理毒理】药理作用)

【儿童用药】尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

【老年患者用药】尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量(参见【注意事项】)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。
临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600 mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。
对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。
分娩
没有在孕妇中进行研究，也没

【药物相互作用】替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。然而，正因为替比夫定主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。
在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒细胞色素P450（CPV）同功酶介导的药物的代谢；1A2、2C9、2C1
9. 2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。
拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙

【药物过量】没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800 mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。
如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

【药理毒理】药理作用
替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5′-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶(逆转录酶)的天然底物-胸腺嘧啶-5′-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5′-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链(EC50=O.4-1.3μM)与第二条链(EC50=0.12-0.24μM)合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5′-三磷酸盐即使在浓度达到100μM时对人细胞DNA聚合酶α、β或γ也没有抑制作用。替比夫定在浓度达l0μM时，在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。
在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中，替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度(EC50)约为0.2μM。在细胞培养中替比夫定与阿德福韦酯的抗HBV活性有叠加作用，且不被艾滋病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)I型无活性(EC50 值(200(M)，而且不拮抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。
耐药性
在全球注册的Ⅲ期试验(NV-02B-007GLOBE研究)的治疗人群分析中，每日接受替比夫定600毫克治疗的初治患者中，第52周时分别有59%(252/430)的HBeAg阳性患者和89%(202/227)的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平(<300 拷贝/mL)。那些接受治疗超过52周的患者中，分别有58%(243/418)的HBeAg阳性患者和85%(190/224)的HBeAg阴性患者的HBVDNA在104周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。
基于对HBeAg阳性和阴性患者替比夫定治疗人群的分析，第52周和104周累计的基因型耐药率(发生在rtM204I/V点突变)分别为7%和22%。对182例可评价的替比夫定治疗失败患者(有DNA扩增且治疗16周以上)进行基线配对的基因型分析，显示rtM204I/V点突变与病毒学失败(HBV DNA复制≥1000拷贝/ml)和病毒反弹(比最低值增加≥1log10)相关。rtM204l突变是最常发生的突变，在可评价人群中的143/182(79%)可检测到，并常伴有rtL80I/V和rtLl80M突变。rtM204I突变不常伴rtV27A，rtL82M，rtVl73L，rtTl84I/S，rtA200V，rtL229F/V/W和rtR289K的突变。接受替比夫定治疗的患者中有16例发生181S/T氨基酸置换。其中8例有rtM204I/V突变但没有rtAl81突变，1例患者同时发生rtM204I/V突变和rtAl81T突变。
替比夫定在基线病毒载量较高的患者中的基因型耐药率较高，但是在第24周HBV DNA复制小于300拷贝/ml的患者中基因型耐药率低。HBeAg阳性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBV DNA≥9log10拷贝/ml的患者中为32%(95/293)；在基线HBV DNA小于9log10拷贝/ml的患者中为15%(20/136)。HBeAg阴性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBV DNA≥7log10拷贝/ml的患者中为17%(22/132)；在基线HBVDNA小于7log10拷贝/ml的患者中为5%(5/95)。24周时HBV DNA未能小于300拷贝/ml的HBeAg阳性患者104周时的基因型耐药率为41%(97/239)；而24周时未能检测到DNA水平(DNA复制小于300拷贝/mL)的患者104周时的基因型耐药率仅为9%(18/190)。在HBeAg阴性患者中，24周时HBV DNA未能小于300拷贝/ml的患者，104周时的基因型耐药率为35%(15/43)，而24周时未能检测到DNA水平(DNA复制小于300拷贝/mL)的患者104周时的基因型耐药率为7%(12/184)。
交叉耐药
治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204l突变或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性(减少1.2倍)。替比夫定针对发生了rtM204V突变的HBV的疗效还没有得到临床试验的证实。在细胞培养中，含阿德福韦酯耐药相关的rtAl81V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韦酯耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。
毒理研究
遗传毒性
在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(经过或未经代谢活化)，未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞(经过或未经代谢活化)试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，给予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。
另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。与对照组(92%)相比，在500(76%)或1000(72%)mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。
一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第14天到第70天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000和2000mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组(80%)相比，1000(40%)和2000(50%)mg/kg/天组的生育力指数降低。在该研究中给药动物的交配指数和受孕率轻微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定259mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的2.5到2.8倍时。生殖力和交配参数没有受到影响。
在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达1000mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量(600mg/天)的6和37倍。
致癌性
动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量(每天600mg)的14倍时，没有发现致癌性。

【贮藏】30℃以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方。

【包装】PVC/铝塑泡罩包装，每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片或14片。

【有效期】24个月。