拉米夫定多替拉韦片(多伟托)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 拉米夫定多替拉韦片

【商品名称】: 多伟托

【英文名称】: Lamivudine and Dolutegravir Sodium Tablets

【汉语拼音】: Lami fuding Duotilawei Pian

【成份】: 本品为复方制剂，每片含拉米夫定300mg 和多替拉韦钠(以多替拉韦计)50mg。

【性状】: 本品为白色双面凸起的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“SV 137”字样,除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 作为完整治疗方案用于无抗逆转录病毒治疗史，且对本品任一成分无已知耐药相关突变的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)-感染成人患者。

【用法用量】: 本品应在具有HIV感染治疗经验的医师指导下处方。在开始使用本品之前或期间，应对患者进行HBV感染检测。有生有能力的个体在开始使用本品之前，应进行妊娠试验(见[孕妇及哺乳期妇女用药] )用量:对于成人，本品的推荐剂量为每日一次，每次一片。给药方法口服。本品可与或不与食物同服(见[药代动力学] )。剂量调整与其他药物合并用药时，因药物相互作用(例如:利福平、卡马西平、奥卡西平、苯安英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林(不含增效性蛋白酶抑制剂)、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦/利托那韦，见[注意事项] )需要调整剂量时，应使用多替拉韦单方制剂。在这些情况下，医生应参考多替拉韦的产品信息。漏服如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即老年患者在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。无需调整剂量(见[药代动力学] )。肾损害肌酐清除率小于50 mL/min的患者，不建议服用本品(见[药代动力学] )。轻度肾损害患者无需调整剂量。肝损害轻度或中度肝损害(Child-Pugh A级或B级)患者无需调整剂量。尚无重度肝损害(ChildPugh C级)患者的数据;因此，不推荐本品用于重度肝功能损害的患者(见[药代动力学] )。儿童人群尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性、尚无可用数据。

【不良反应】: 安全性特征总结最常报告的不良反应是头痛(3％)、腹泻(2％)、头晕(2％)和失眠2％9.使用多替拉韦所报告的最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应见《注意事项] )。丕良反应列表根据临床研究和上市后经验，不良反应列表见表1,按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下:非常常见(21/10);常见(21/100~

【禁忌】: 禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用。

【注意事项】: 传播HIV芮然已经证明便用抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低性传播风险,但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。超敏原应已有报道多替拉韦引起了超敏反应，其特征包括皮疹、全身性症状和偶发器官功能障碍(包括重度肝脏反应)。如果出现超敏反应的体征或症状(包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿),请立即停用本品和其他可疑药品。应监测临床状态，包括肝脏转氨酶和胆红素水平。发生超敏反应后，若不及时停用本品或其他可疑活性物质，可能会引起危及生命的过敏反应。乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性抗逆转录病毒核苷类似物单药治疗或联合治疗(包括拉米夫定)已报告乳酸酸中毒及重度肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例。上述病例多见于女性。可能提示出现乳酸酸中毒的临床特征包括全身无力、厌食、不明原因的体重突降、胃肠道症状以及呼吸系统症状(呼吸困难和呼吸急促)。对于已知存在肝病风险因素的患者，接受本品给药时应特别注意。如出现提示乳酸酸中毒(伴或不伴肝炎;可能包括肝肿大和脂肪变性，即使不存在明显的转氨酶升高)的临床表现或实验室结果异常时，患者应暂停服用本品。体重和代谢参数抗逆转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的HIV治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。肝脏疾病接受抗逆转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或内肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。本品含拉米夫定，对乙肝有作用。多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用本品治疗合并感染乙肝的患者，一般需要加用另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建议定期监测肝功能和HBV复制标记物，因为停用拉米未定可能导致肝炎急性加重。原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在抗逆转录病毒药物联合治疗期间发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果有证据表明这些患者的肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。兔疫重建炎性综合征在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗逆转录病毒药物联合治疗(CART)时，可能会对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始CART治疗后的最初几周或最初几个月内观察到此类反应。相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶分枝杆菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎 (通常指PCP)。应当评价炎症症状，必要时予以治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病(例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎);然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后数月才发生。在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，开始多替拉韦治疗时，曾经观察到肝脏生化指标升高，与免疫重建炎性综合征相符。在合并乙肝和/或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏生化指标(见[不良反应] )。宫内暴露后线粒体功能障碍核苷和核苷类似物可能引起不同程度的线粒体功能损害，这在司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定治疗中最为显著。有报告称，HIV阴性的婴儿在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物后出现线粒体功能障碍，这主要涉及含齐多夫定的治疗方案。报告的主要不良反应是血液系统疾病(贫血、中性粒细胞减少症)和代谢疾病(高乳酸血症、高脂血症)。这些反应通常是一过性的。一些迟发性神经系统疾病的报告罕见(张力亢进、惊厥、异常行为)此类神经系统疾病是短暂的还是永久性的，目前正在进行研究。任何在营内暴露于核苷和核苷酸类似物的儿童均应考虑这些结果，其表现为不知病因的严重临床结果，尤其是神经系统结果。这些结果不影响现行国家指南:在娃娠妇女中使用抗逆转录病毒预防HIV垂直传播。骨坏死尽管认为骨坏死有多种原因(包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高)，但曾报告过骨坏死病例，尤其是晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困起，应当建议其就诊。机会性感染应当每知患者，多替拉韦、拉米夫定或其他任何抗逆转录病毒治疗不能治愈HIV感染，仍然可能出现机会感染和HIV感染的其他并发症。因此，应由HIV相关疾病治疗经验丰富的医生对受试者进行密切的临床观察。当与利福平、卡马西平、奥卡西平、米安英、米巴比亚、圣约翰草、依曲韦林(不含增效性蛋白酶抑制剂)、依非书伦、奈韦拉平或替拉那韦利托那韦联合用药时，多替拉事的排荐剂最为50 mg每日两次(见[药物相互作用] )。本品不得与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在本品给药后2小时或给药前6小时使用这些药物(见[药物相互作用] )与食物同服时，木品可与含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素同时用药。如果在空腹条件下给予本品，建议在本品给药后2小时或给药前6小时服用含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素(见[药物相互作用] )。多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。本品若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制(见[药物相互作用])。二甲双胍经肾脏消除，因此与本品合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者(3a期，肌酐清除率[CrC]为45-59 mL/min)的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。本品不建议与克拉屈滨联合用药(见[药物相互作用] )。除由于药物间相互作用需要调整多替拉韦剂量外(见[药物相互作用] ) ,本品不应与任何其他含多替拉韦或拉米夫定的药品同服。对驾驶和操作机械能力的影响本品对驾驶和操纵机器的能力没有任何影响或基本无影响。不过应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾报告过出现头晕和嗜睡。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和本品的不良反应特征。

【儿童注意事项】: 尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无数据。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 有生育能力的女性和男性有生育能力的女性(WOCBP) 应在开始本品之前接受妊娠试验。对于目前正在积极尝试妊娠的具有生育潜力的(或者确认处于妊娠早期的)正在服用本品的个体，评估继续服用本品与转用另一种抗逆转录病毒方案的风险和益处，并考虑转用替代方案。正在服用本品的WOCBP 应在治疗期间坚持使用有效的避孕措施。妊娠尚未在妊娠期间研究双药治疗方案的安全性和疗效。一项监测研究的初步数据表明，与受孕时暴露于不含多替拉韦方案的母亲(0.1％)相比，暴露于多替拉韦(本品的组分)母亲的神经管缺陷(NTD)发生率增加(0.9％) 。一般人群中NTD的发病率为0.5-1 例1,000例活产儿(0.05-0.1％) 。由于NTD发生在胎儿发育的前4周内(在此期间，神经管闭合)，故该潜在风险涉及受孕时或妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。由于多替拉韦存在可能导致出现神经管缺陷的风险，除非没有替代方案，否则妊娠早期不得使用本品。在妊娠中期和妊娠晚期暴露于多替拉韦的孕妇(1000 多个结果)证明不会导致畸形和胎儿/新生儿不良影响风险增加。然而，由于尚不清楚多替拉韦对人类妊娠的干扰机制，因此无法证实孕中期和孕晚期用药的安全性。只有预期获益超过对胎儿的潜在风险时，才可以在妊娠期使用本品。在多替拉韦的动物生殖毒性研究中，尚未发现不良发育结局，包括神经管缺陷(见[药理毒理])。多替拉韦显示可穿过动物胎盘。关于拉米夫定在孕妇中使用的大量数据(妊娠早期超过3000个结果)表明无致畸毒性。动物研究表明拉米夫定可能抑制细胞DNA复制式见[药理毒理]》。这些发现的临床相关性尚不清楚。线粒体功能障碍已经证明，核苷和核昔类似物在体外和体内能导致不同程度的线粒体损害。曾有报告HIV阴性的婴儿在子宫内和/或产后暴露于核音类似物后出现了线粒体功能障碍(见[注意事项] )。哺乳尚不清楚多替拉韦是否分泌到人乳汁中。现有的动物毒理学数据显示多替拉韦可分泌到乳汁中。哺乳大鼠在产后10 天接受50mgkg多替拉韦经口给药,在乳汁中检测出的多替拉韦浓度通常高于血液中的浓度。基于200名对接受HIV治疗的母亲/儿童的数据，在接受HIV治疗的母亲所哺乳的婴儿中，拉米夫定的血清浓度极低(低于母体血清浓度的4％)且呈逐渐降低趋势，于婴儿年满24周龄时降至无法检测的水平。未获得3月龄以下婴儿接受阿巴卡书和拉米夫定给药的安全性数据。建议感染HIV的妇女在任何情况下都不应母乳喂养其婴儿，以避免传播HIV.生育力关于多替拉韦或拉米夫定对男性或女性生育力的影响，尚无这方面数据。动物研究表明，多替拉韦或拉米夫定对雄性或雌性生育力无影响(见[药理毒理])。

【老人注意事项】: 在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。--般而言，本品应慎用于老年患者，因为老年患者出现肝、肾或心功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。

【药物相互作用】: 尚未开展过本品的药物相互作用研究。本品含有多替拉韦和拉米夫定，因此这些药物单独用药时发现的相互作用均与本品相关。多替拉韦和拉米夫定之间不存在有临床意义的药物相互作用。其他药物对多替拉韦和拉米夫定药代动力学的影响多替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、 BCRP的底物。因此，本品与其他可抑制UGTA1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或P-gp的药物合用时，可熊会增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效。某些金属阳离子的抗酸剂和补充剂可减少多替拉韦的吸收(见表2)。拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由有机阳离子转运蛋白(0CT2) 以及多药和毒性化合物外排转运蛋白(MATE1和MATE2-K)介导。已证明甲氧苄啶(这些转运蛋白的抑制剂)可升高拉米夫定的血浆浓度，但其升高无临床意义(见表2)。多替拉韦是一种0CT2和MATE1抑制剂，然而根据一-项交叉研究分析，拉米夫定与或不与多替拉韦同时给药时的浓度相似，表明在体内，多替拉韦不影响拉米夫定的暴露水平。拉米夫定还是肝脏摄取转运蛋白0CT1的底物。由于肝脏消除在拉米夫定的清除中起着次要作用，因此抻制0CT1引起的药物相互作用不太可能具有临床意义。虽然在体外，拉米夫定是BCRP和P-gp 的底物，但是鉴于其绝对生物利用度较高(见[药代动力学] )，因此这些外排转运蛋白的抑制剂不太可能对拉米夫定浓度产生具有临床意义的影响。多替拉韦和拉米夫定对其他药物药代动力学的影响多替拉韦在体外对咪达唑仑(一种CYP3A4探针)无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白(如CYP3A4、 CYP2C9和P-gp)底物类药品的药代动力学均无影响(见[药代动力学] )。在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白0CT2和MATE1.在体内，观察到.患者的肌酸酐清除率下降10％至14％ (排泄比例取决于0CT2 和MATE-1转运)。在体内，多替拉韦可能会增加依赖0CT2或MATE-1排泄的药品(例如二甲双胍)的血浆浓度(见表2和[禁忌] )。在体外，多替拉韦可抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白0AT1和0AT3。由于其在体内对0AT底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能扣.制0AT1。尚未在体内研究其对0AT3的抑制。多替拉韦可能增加依赖OATB排泄的药品的血浆浓度。在体外，拉米夫定是0CT1和0CT2的抑制剂;临床后果尚不清楚。儿童人群仅在成人中进行过相互作用研究。

【药理作用】: 药理作用本品为多替拉韦和拉米夫定组成的复方制剂。作用机制多替拉韦:多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV-1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的ICs0为2.7nM和12.6nM.拉米夫定:拉米夫定是一-种合成的核背类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性54三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐(3TC-TP)。 3TCTP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过DNA链终止来抑制逆转录酶RT.A细胞培养物中的抗病毒活性多替拉韦：在感染野生型HIV-1 病毒株的外周血单核细胞(PBMC) 和MT-4细施中，多替拉韦的抗病毒活性ECso分别为0.5 nM (0.21 ng/ml)和2.1nM（0.85ng/ml).在一项病毒整合酶敏感性分析中，使用了来自13种临床上不同clade B分离株的整合酶编码区结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均ECso为0.52 nM。多替拉韦对一组HIV-1临床分离株[M组(分化枝A-G)和0组，每类3种]的ECso值的范围为0.02至2.14nM。在PBMC中，对3种H1V-2临床分离株的ECso值范围为0.09至0.61 nM。拉米夫定:采用标准药敏试验，在包括单核细胞和外周血单核细胞(PBMC)在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对HIV-1 的抗病毒活性。ECso值在3 nM~15,000 nM (1,000 nM = 230 ng/mL)的范围内。在PBMC中，针对HIV-1进化枝A~G和0组病毒，拉米夫定ECso值的范围为1nM~120nM,对HIV-2临床分离株，ECso 值的范围为3nM~120nM。与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性多替拉韦和拉米夫定对进行测试的其他抗HIV药物均无拮抗作用。耐药性细胞培养多替拉韦:从不同的HIV-1野生型毒株和分化枝细胞培养物中选择多替拉韦耐药病毒株。耐药病毒株有不同的氨基酸突变形式，G118R 突变使多替拉韦敏感性降低10倍，E92Q、S153F 或Y、G193E、 R263K 突变使多替拉韦敏感性降低超过4倍。拉米夫定:病毒逆转录酶活性区域毗邻的氨基酸发生M184I或V突变引起对拉米夫定耐药。在细胞培养和接受拉米夫定治疗的患者中，均筛选出了这类耐药突变体。M184I或V突变可使拉米夫定高度耐药。临床患者:在GEMINI-1和GEMINI-2研究中，截止至第^48周，符合病毒1性退出标准的多替拉韦拉米夫定组6例受试者或多替拉韦替诺福韦酯/恩曲他滨组4例受试者均未在治疗期间出现对整合酶抑制剂类药物或核苷类逆转录酶抑制剂药物耐药交叉耐药性多替拉韦：在位点导向生场变产生的60种对整合酶抑制剂耐药的HIV-1突变病毒株:(28个具有单突变,32个具有2个或以上的突变)中检测多替拉韦的敏感性。在T66K、I151L 和S453Y单突变的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替拉韦敏感性降低超过2倍(2.3~3.6 倍)。T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148 和E138/G140/Q148等多个突变组合可使多替拉韦敏感性降低超过2倍(2.5~21倍)。拉米夫定：逆转录酶M184V或1突变可使核井类逆转录病米抑制剂产生交叉耐药性。M184V或I合并K65R、L74V 和Y115F可使恩曲他滨和阿巴卡韦耐药。齐多夫定对拉米夫定耐药株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韦和哲诺福韦对M184V或I单突变的拉米夫定HIV-1耐药株仍保持抗病毒活力。毒理研究遗传毒性多替拉韦:多替拉韦Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。拉米夫定:拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细跑进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在Ames试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验中均不具有致突变性。生殖毒性多替拉韦:大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量(50mg每天两次)下人体暴露量的33倍。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6至17天经日给予多替拉韦，剂量达1000 mg/kg/天，未见母体毒性、发育毒性或致畸作用(以AUC计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的37.2倍)。动拉米夫定:大鼠生育力研究显示拉米夫定(以AUC计，暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的112 倍)对雄性或雌性动物的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天，Cmax 约为人推荐剂量下的35倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂戚血药浓度的35倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。致癌性多替拉韦:小鼠和大鼠2年致癌性试验中，小鼠中最高剂量为500 mg/kg,大鼠为50 mg/kg.最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量(AUC)约为推荐剂量下人体暴露量的26倍。最高剂量下，大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量(AUC)分别约为推荐剂量下人体暴露量的17倍。拉米夫定:小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的12倍和57倍时，未见致癌性。其他毒性在大鼠(达26周)和猴(达38周)中，当多替拉韦经口给药产生的全身暴露量以AUC计分别约为推荐剂量下人体暴露量的28.5和1.1倍时，主要影响为胃肠不耐受或刺激。按体重50kg的受试者计，在相当于人推荐剂量按mg/kg计30倍时或按mg/m2计相当于人体剂量11倍时，猴出现胃肠不耐受。

【贮藏】: 不超过 3°C密闭保存。

【规格】: 300mg/50mg*30片*1瓶

【包装规格】: HDPE瓶，30片/瓶。

【有效期】: 24 个月

【执行标准】: 执行标准】进口药品注册标准JX20201045

【批准文号】: 国药准字HJ20210013

【企业名称】: GlaxoSmithKlineLLC

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