洛拉替尼片(博瑞纳)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 洛拉替尼片

【商品名称】: 博瑞纳

【英文名称】: Lorlatinib Tablets

【汉语拼音】: Luolatini Pian

【成份】: 本品活性成份为洛拉替尼。化学名称：(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-4,8-亚甲基吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并噁二氮杂环十四烯-3-腈化学结构式：分子式：C21H19FN6O2分子量：406.41辅料：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

【性状】: 25 mg：本品为浅粉色圆形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字样，另一面刻有“25”和“LLN”字样，除去包衣后显白色。100 mg：本品为深粉色椭圆形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer” 字样，另一面刻有“LLN 100”字样，除去包衣后显白色。

【适应症】: 本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

【用法用量】: 患者选择经验证的检测方法证实为ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者方可使用本品（见[适应症])和[临床试验]）。推荐剂量本品的推荐剂量为每日一次口服100 mg（与食物同服或不同服），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（见[药代动力学]）。应整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割药片。若药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，请勿服用。每天在大致相同的时间服用本品。如果错过了某次剂量，可以补服漏服的剂量，除非距下次给药时间在4 小时以内。不要一次服用两次剂量药物以补服漏服的剂量。如果在服用本品后发生了呕吐，不要服用追加剂量，应在下一次给药时间继续服用推荐剂量。针对不良反应的剂量调整推荐的剂量降低方法如下： 第一次降低剂量：每日一次口服75 mg 第二次降低剂量：每日一次口服50 mg对于不能耐受每日一次口服50 mg 的患者，则永久停用本品。表1 提供了针对本品不良反应的剂量调整。表1 针对本品不良反应的剂量调整建议不良反应a 剂量调整中枢神经系统影响（见[注意事项]）1 级按相同剂量水平继续用药或暂停用药直到恢复至基线。以相同剂量或降低一个剂量水平继续服用本品。2 级或3 级暂停服用本品，直到恢复至0 或1 级。降低一个剂量水平继续服用本品。4 级永久停用本品。高脂血症（见[注意事项]）4 级高胆固醇血症或4 级高甘油三酯血症暂停服用本品，直到高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症恢复至2 级或以下。以相同剂量继续服用本品。如果重度高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症复发，则降低一个剂量水平继续服用本品。房室(AV) 传导阻滞（见 [注意事项]）二度房室传导阻滞暂停服用本品，直到PR 间期小于200 ms。降低一个剂量水平继续服用本品。首次出现完全性房室传导阻滞暂停服用本品，直到• 植入起搏器或• PR 间期小于200 ms。如果植入了起搏器，则以相同剂量继续服用本品。如果没有植入起搏器，则降低一个剂量水平继续服用本品。再次出现完全性房室传导阻滞植入起搏器或永久停用本品。间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎（见[注意事项]）表1 针对本品不良反应的剂量调整建议不良反应a 剂量调整任何级别的与治疗相关的ILD/非感染性肺炎永久停用本品。高血压（见[注意事项]）3 级（收缩压大于或等于160 mmHg或舒张压大于或等于100 mmHg；需要进行医疗干预；需要使用一种以上的降压药物，或需要进行比以前更加强化的治疗）暂停服用本品直到高血压恢复至1 级或以下（收缩压小于140 mmHg 和舒张压小于90 mmHg），然后以相同剂量继续服用本品。如果3 级高血压复发，则暂停服用本品直到高血压恢复至1 级或以下，并降低一个剂量水平继续服用本品。如果不能通过最佳的医疗措施有效控制高血压，则永久停用本品。4 级（危及生命，需要紧急干预）暂停服用本品直到高血压恢复至1 级或以下，并降低一个剂量水平继续服用本品或永久停用本品。如果4 级高血压复发，则永久停用本品。高血糖（见[注意事项]）3 级（尽管进行了最佳的降糖治疗，但仍大于250 mg/dL）或4 级。暂停服用本品直到高血糖得到充分控制，然后降低一个剂量水平继续服用本品。如果不能通过最佳的医疗措施有效控制高血糖，则永久停用本品。其他不良反应1 级或2 级以相同剂量或降低一个剂量水平继续服用本品。3 级或4 级暂停服用本品，直到症状缓解至≤ 2 级或基线。然后降低一个剂量水平继续服用本品。a 根据美国国家癌症研究所(NCI) 不良事件通用术语标准(CTCAE) 4.03 版进行分级。合用强效CYP3A 诱导剂本品禁用于正在服用强效CYP3A 诱导剂的患者。停用强效CYP3A 诱导剂的3 个血浆半衰期后，开始服用本品（见[禁忌]、[注意事项]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。合用中效CYP3A 诱导剂避免本品与中效CYP3A 诱导剂合用。如果不能避免与中效CYP3A 诱导剂合用，则应将本品剂量增加至125 mg 每日一次（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。针对强效CYP3A 抑制剂的剂量调整避免本品与强效CYP3A 抑制剂合用。如果不能避免与强效CYP3A 抑制剂合用，则应将本品的起始剂量从每日一次口服100 mg 减至每日一次口服75 mg。如患者因不良反应而将每日口服剂量减至75 mg，并开始服用强效CYP3A 抑制剂，则应将本品剂量减至每日一次口服50 mg。如果停止合用强效CYP3A 抑制剂，则应将本品剂量（在停用强效CYP3A 抑制剂的3 个血浆半衰期后）增至开始使用强效CYP3A 抑制剂之前的剂量（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。针对氟康唑的剂量调整避免本品与氟康唑合用（见[药代动力学]）。如果不能避免合用，则应将本品的起始剂量从每日一次口服100 mg 减至每日一次口服75 mg（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。肝损害对于轻度肝损害的患者，不建议进行剂量调整（总胆红素≤ 正常值上限[ULN] 伴AST > ULN，或者总胆红素> 1 至1.5 × ULN 伴任何AST）。尚未确定本品对于中度（总胆红素≥ 1.5 至3.0 × ULN 伴任何AST）或重度（总胆红素> 3.0 × ULN 伴任何AST）肝损害患者的推荐剂量（见[药代动力学]）。肾损害对重度（采用Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率[CLcr] 为15 至

【禁忌】: 本品禁用于正在服用强效CYP3A 诱导剂的患者，因为可能发生严重肝脏毒性（见[注意事项]）。

【注意事项】: 合用强效CYP3A 诱导剂的严重肝脏毒性风险接受本品单次给药和利福平（一种强效CYP3A 诱导剂）多次每日给药的12 名健康受试者中有10 名出现了严重肝脏毒性。50％的受试者出现4 级丙氨酸氨基转移酶(ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高，33％的受试者出现3 级ALT 或AST 升高，8％的受试者出现2 级ALT 或AST 升高。ALT 或AST 升高发生在3 天内并在中位时间15 天后（7 至34 天）恢复到正常范围内；3 或4 级ALT 或AST 升高的受试者中位恢复时间为18 天，2 级ALT 或AST 升高的受试者中位恢复时间为7 天（见[药物相互作用]）。本品禁用于正在服用强效CYP3A 诱导剂的患者。停用强效CYP3A 诱导剂的3 个血浆半衰期后，开始服用本品（见[禁忌]和[药物相互作用]）。中枢神经系统影响服用本品的患者可能会发生广泛的中枢神经系统(CNS) 影响。这些影响包括癫痫发作、精神影响和认知功能、情绪（包括自杀想法）、言语、精神状态和睡眠改变。总体而言，在临床研究中接受本品100mg 每日一次的476 名患者中，有52％发生了中枢神经系统影响（见[不良反应]）。有28％发生了认知影响；这些事件中有2.9％为重度影响（3 或4 级）。有21％的患者出现了情绪影响；这些事件中有1.7％为重度影响。有11％的患者出现了言语影响；这些事件中有0.6％为重度影响。有7％的患者出现了精神影响；这些事件中有0.6％为重度影响。有1.3％的患者出现了精神状态改变；这些事件中有1.1％为重度影响。有1.9％的患者出现癫痫发作，有时与其他神经系统疾病相关。有12％的患者出现睡眠影响。任何CNS 影响首次出现的中位时间为1.4 个月（1 天至3.4 年）。总体而言，2.1％的患者因CNS 影响需要永久停用本品；10％的患者需要暂时停用，8％的患者需要降低剂量。根据严重程度暂停用药并以相同剂量或降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见[用法用量]）。高脂血症在接受本品给药的患者中可能出现血清胆固醇和甘油三酯升高的情况（见[不良反应]）。在476 名接受本品100 mg 每日一次给药的患者中，有18％发生了3 或4 级总胆固醇升高，有19％发生了3或4 级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发生时间为15 天。在研究B7461001和研究B7461006 中的胆固醇和甘油三酯升高的患者中，约4％和7％的患者需要暂时停用本品，1％和3％的患者需要降低剂量。有83％的患者需要开始服用降脂药物，开始服用这类药物的中位时间为17 天。在高脂血症患者中开始使用或增加降脂剂的剂量。在开始服用本品之前，以及在开始服用本品之后第1和第2 个月时监测血清胆固醇和甘油三酯，并在此后定期监测。对第一次出现的情况，暂停并以相同剂量恢复给药；根据严重程度，对复发的情况，以相同剂量或降低一个剂量水平继续给药（见[用法用量]）。房室传导阻滞在接受本品给药的患者中可能会发生PR 间期延长和房室(AV) 传导阻滞（见[不良反应]和[药代动力学]）。在接受本品100 mg 每日一次给药并且具有基线心电图(ECG) 的476 名患者中，有1.9％出现房室传导阻滞，且0.2％发生了3 级房室传导阻滞并接受了起搏器植入。在开始服用本品之前监测ECG，并在此后定期监测。对于接受起搏器植入的患者，应暂停用药并以降低一个剂量水平或相同的剂量恢复给药。对于没有起搏器的患者，如果复发，应永久停用本品（见[用法用量]）。间质性肺病/非感染性肺炎本品给药可能会引起重度或危及生命的肺部不良反应，即间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受本品100 mg 每日一次给药的患者中，有1.9％发生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％的患者发生了3或4 级ILD/非感染性肺炎。4 名患者(0.8％) 因ILD/非感染性肺炎而停止服用本品。对任何呼吸系统症状恶化且可能预示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者，立即诊断是否为ILD/非感染性肺炎。如果怀疑患有ILD/非感染性肺炎，应立即停用本品。对于与本品治疗相关的任何程度的ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品（见[用法用量]）。高血压接受本品治疗的患者可能出现高血压（见[不良反应]）。在接受本品100 mg 每日一次治疗的患者中，有13％出现了高血压，其中6％的患者出现了3 或4 级事件。至高血压发作的中位时间为6.4 个月（1 天至2.8 年），2.3％的患者因高血压而暂停服用本品。应在开始本品治疗之前控制血压，服药2 周后监测血压，之后在本品治疗期间至少每月监测一次。根据高血压的严重程度暂停用药并降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见[用法用量]）。高血糖接受本品治疗的患者可能出现高血糖（见[不良反应]）。在接受本品100 mg 每日一次治疗的患者中，有9％出现了高血糖，其中3.2％的患者出现了3 或4 级事件。至高血糖发作的中位时间为4.8 个月（1 天至2.9 年），0.8％的患者因高血糖而暂停服用本品。在开始本品治疗之前评估空腹血糖并在此后定期评估。根据高血糖的严重程度暂停用药并降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见[用法用量]）。胚胎-胎儿毒性基于动物研究的发现及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间向妊娠大鼠和兔灌胃给药，母体暴露量等于或低于推荐剂量每日一次100 mg 下的人体暴露量（基于曲线下面积(AUC)）的洛拉替尼时，导致畸形、胎盘植入后丢失率增加和流产。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因为本品在治疗期间和末次剂量后至少6 个月可使激素避孕药失效。对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议在接受本品治疗期间及末次给药后3 个月内使用有效的避孕措施（见[药物相互作用]、[孕妇及哺乳期妇女用药]和[药理毒理]）。

【儿童注意事项】: 儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确定。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 妊娠风险总结基于动物研究的发现及本品的作用机制（见[药理毒理]），妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿伤害。目前尚无本品在妊娠女性中使用的数据。在器官形成期间向妊娠大鼠和兔灌胃给药，母体暴露量等于或低于推荐剂量每日一次100 mg 下的人体暴露量（基于AUC）的洛拉替尼时，导致畸形、胎盘植入后丢失率增加和流产（见数据）。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。在美国一般人群中，估计主要出生缺陷和流产在临床识别妊娠中的背景风险分别为2％ - 4％和15％ -20％。数据动物数据在大鼠和兔中进行了初步胚胎-胎仔发育研究，旨在研究器官形成期间给与洛拉替尼的影响。在兔中，剂量为15 mg/kg（约为推荐剂量100 mg 下人体暴露量的3 倍）或更高时，洛拉替尼给药导致流产和妊娠完全丢失。剂量为4 mg/kg（约为推荐剂量100 mg 下人体暴露量的0.6 倍）时，毒性包括着床后丢失率增加和畸形（包括四肢旋转、肾脏畸形、半球形头、高弓形上颚和脑室扩张）。在大鼠中，剂量为4 mg/kg（约为推荐剂量100 mg 下人体暴露量的5 倍）或更高时，洛拉替尼给药导致妊娠完全丢失。剂量为1 mg/kg（约等于推荐剂量100 mg 下的人体暴露量）时，出现着床后丢失率增加、胎仔体重减轻和畸形（包括腹裂、四肢旋转、多指/趾和血管异常）。哺乳期风险总结尚无有关人或动物乳汁中含有洛拉替尼或其代谢物以及对哺乳婴儿或产奶的影响的数据。由于哺乳婴儿存在发生严重不良反应的潜在可能性，因此应告知女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少7天内不要哺乳。具有生育潜能的女性和男性妊娠检查对于具有生育能力的女性，在开始本品给药之前检查妊娠状态。避孕妊娠女性使用本品可能会引起胚胎-胎儿伤害。女性应告知具有生育能力的女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后至少6 个月内使用有效的非激素避孕措施。建议具有生育能力的女性使用非激素避孕措施，因为本品可能使激素类避孕药失效（见[药物相互作用]）。男性基于遗传毒性的研究结果，对于女性伴侣具有生育能力的男性，应告知在接受本品治疗期间及末次给药后至少3 个月内使用有效的避孕措施（见[药理毒理]）。不孕男性基于动物研究的研究结果，本品可能会短暂损伤男性生育力（见[药理毒理]）。

【老人注意事项】: 对于在研究B7461001 (N=295) 和研究B7461006 (N=149) 中接受100 mg 本品每日一次口服给药的患者中，分别有18％和40％的患者的年龄为65 岁或更高。65 岁或更高年龄的患者与较年轻患者之间未观察到安全性或疗效出现具有临床意义的差异。

【药物相互作用】: 其他药物对本品的影响强效CYP3A 诱导剂本品与强效CYP3A 诱导剂合用可使洛拉替尼血浆浓度降低，从而可能降低本品的疗效（见[药代动力学]）。接受本品与利福平（一种强效CYP3A 诱导剂）同时给药的健康受试者曾发生严重肝脏毒性。在12 名接受100 mg 本品单次给药和利福平多次每日给药的健康受试者中，83％受试者发生3 或4 级ALT或AST 升高，8％受试者发生2 级ALT 或AST 升高。一种可能的机制是本品和利福平（两者都是PXR 激动剂）对孕烷X 受体的激活作用。本品禁用于正在服用强效CYP3A 诱导剂的患者（见[禁忌]）。停用强效CYP3A 诱导剂的3 个血浆半衰期后，开始服用本品（见[用法用量]）。中效CYP3A 诱导剂本品与中效CYP3A 诱导剂合用可使洛拉替尼血浆浓度降低，从而可能降低本品的疗效（见[药代动力学]）。避免本品与中效CYP3A 诱导剂合用。如果不能避免合用，则应增加本品剂量（见[用法用量]）。强效CYP3A 抑制剂与强效CYP3A 抑制剂合用可使洛拉替尼血浆浓度升高（见[药代动力学]），从而可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。避免本品与强效CYP3A 抑制剂合用。如果不能避免合用，则应降低本品剂量（见[用法用量]）。氟康唑本品与氟康唑合用可使洛拉替尼血浆浓度升高（见[药代动力学]），从而可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。避免本品与氟康唑合用。如果不能避免合用，则应降低本品剂量（见[用法用量]）。本品对其他药物的影响某些CYP3A 底物本品是一种中效CYP3A 诱导剂。与本品合用会降低CYP3A 底物的浓度（见[药代动力学]），这可能会降低这些底物的疗效。避免本品与某些CYP3A 底物合用，因为底物浓度的极小改变可能会导致严重的治疗失败。如果合用无法避免，则根据批准的产品说明书增加CYP3A 底物的剂量。某些P-糖蛋白(P-gp) 底物本品是一种中效P-gp 诱导剂，与本品合用会降低P-gp 底物的浓度（见[药代动力学]），这可能会降低这些底物的疗效。避免本品与某些P-gp 底物合用，因为底物浓度的极小改变可能会导致严重的治疗失败。如果合用无法避免，则根据批准的产品说明书增加P-gp 底物的剂量。

【药理作用】: 药理作用洛拉替尼为ALK、ROS1 激酶抑制剂，对TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2、ACK 激酶也具有体外抑制活性。洛拉替尼对ALK 激酶的多种突变形式具有体外抑制活性，包括疾病进展（克唑替尼和其它ALK 抑制剂治疗）时肿瘤中所检测到的一些突变。在EML4 与ALK 变体1 或ALK 突变体（包括在ALK 抑制剂治疗后进展的肿瘤中检测到的G1202R 和I1171T 突变）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可见洛拉替尼抗肿瘤活性。洛拉替尼在EML4-ALK 颅内移植瘤模型小鼠中也可见抗肿瘤活性，并可延长小鼠生存期。洛拉替尼在体内模型中的整体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，并与抑制ALK 的磷酸化相关。毒理研究遗传毒性：洛拉替尼Ames 试验结果为阴性，人淋巴母细胞TK6 细胞的体外染色体畸变试验和大鼠骨髓体内微核试验结果阳性。生殖毒性：洛拉替尼未进行专门的生育力试验。在重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予洛拉替尼15mg/kg/天和7mg/kg/天（以AUC 计，约为临床推荐剂量100mg 时人暴露量的8 倍、2 倍），雄性生殖系统可见睾丸、附睾和前列腺重量下降，睾丸小管变性/萎缩，前列腺萎缩、附睾炎症等。上述雄性生殖器官改变可恢复。在大鼠和兔中，开展了洛拉替尼在器官形成期给药的初步的胚胎-胎仔发育毒性试验。兔给予洛拉替尼15mg/kg（约为临床推荐剂量100mg 时人暴露量的3 倍）及以上剂量时，可导致流产和妊娠完全丢失；给予4mg/kg（约为临床推荐剂量100mg 时人暴露量的0.6 倍）剂量时，毒性包括着床后丢失率增加和畸形（包括前/后肢掌外/内翻、肾畸形、脑膜膨出、高颚穹和脑室扩张）。大鼠给予洛拉替尼4mg/kg（约为临床推荐剂量100mg 时人暴露量的5 倍）及以上剂量时，可导致妊娠完全丢失；给予1mg/kg（约相当于临床推荐剂量100mg 的人暴露量）剂量时，可见着床后丢失率增加、胎仔体重减轻和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/内翻、多指/趾和血管异常）。致癌性：洛拉替尼尚未开展致癌性研究。其它毒性：大鼠和犬分别给予洛拉替尼15mg/kg/天和2mg/kg/天（以AUC 计，分别约为临床推荐剂量100mg 时人暴露量的8 倍和0.5 倍），可见动物腹部肿胀、皮疹、胆固醇和甘油三酯升高，伴随肝脏中胆管增生、扩张以及胰腺腺泡萎缩。上述毒性作用恢复期内可恢复。

【贮藏】: 30℃以下保存。

【规格】: 100mg*30片

【包装规格】: 25mg：（1）口服固体药用正方形塑料瓶，口服固体药用儿童安全塑料盖，口服固体药用高密度聚乙烯干燥剂罐。30 片/瓶，60 片/瓶。（2）聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔。90 片/盒，120 片/盒。100mg：（1）口服固体药用正方形塑料瓶，口服固体药用儿童安全塑料盖，口服固体药用高密度聚乙烯干燥剂罐。30 片/瓶。（2）聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔。30 片/盒。

【有效期】: 36 个月。

【执行标准】: 执行标准】JX20220048。

【批准文号】: 国药准字HJ20220041

【企业名称】: PfizerManufacturingDeutschlandGmbH（德国）

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