阿泰特韦片/利托那韦片组合包装(泰中定)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通

【通用名称】: 阿泰特韦片/利托那韦片组合包装

【商品名称】: 泰中定

【英文名称】: Atilotrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）

【汉语拼音】: Ataitewei Pian/Lituonawei Pian Zuhebaozhuang

【成份】: 本品为阿泰特韦片和利托那韦片组合包装。阿泰特韦片活性成份为阿泰特韦。化学名称：(1S,3S,4R)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((S)- 3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-2-氮杂螺环[双环[2.2.1]庚烷-5,1'-环丙烷]-3-甲酰胺化学结构式：分子式：C24H32F3N5O4 分子量：511.55 辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂（胃溶型）（红氧化铁、二氧化钛、聚乙二醇、羟丙甲纤维素）利托那韦片活性成份为利托那韦。化学名称：10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-双(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸,5-噻唑甲酯, [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]。化学结构式：分子式：C37H48N6O5S2 分子量：720.95 辅料：共聚维酮、月桂山梨坦、硬脂富马酸钠、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）（羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、聚山梨酯、滑石粉、胶态二氧化硅）

【性状】: 阿泰特韦片：本品为粉色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。利托那韦片：本品为白色至类白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】: 用于治疗轻型、中型新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。本品为附条件批准上市，目前病毒仍在不断变异，本品应根据新冠病毒流行株变异情况，进行相应研究，确认其对于当前流行株的有效性。

【用法用量】: 空腹口服。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。本品为阿泰特韦片和利托那韦片的组合包装。阿泰特韦片必须与利托那韦片同服，如不与利托那韦片同服，阿泰特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。应在第一次出现症状3天或以内尽快使用。剂量：本品推荐的临床剂量为阿泰特韦0.15g（1片）联用利托那韦0.1g（1片），每日两次，连续服用5天。特殊人群：肝损伤轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者无需调整本品剂量。目前尚无严重肝损伤患者的药代动力学和临床数据，因此，重度肝损伤患者不应使用本品。（参见【注意事项】【临床药理】）肾损伤尚未获得在肾损伤患者中的临床研究结果。（-参见【注意事项】【临床药理】）

【不良反应】: 本品安全性数据主要来源于一项在轻型/中型新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床研究（GST-HG171-II/III-01），共1227例成年受试者接受至少一次本品（617例）或安慰剂（610例）给药。研究药物每12小时服用一次，连续服药5天。本品和安慰剂组分别有320例（51.9%）和298例（48.9%）受试者报告治疗期间不良事件，其中分别有222例（36.0%）和182例（29.8%）受试者报告不良反应。本品和安慰剂组发生频率较高的不良反应为：血脂异常（21.1%和14.3%），包括高甘油三酯血症（12.5%和8.5%）、高脂血症（6.2%和4.6%）、高胆固醇血症（5.3%和2.5%），绝大多数为1级或2级，大多可自行恢复。无严重或导致死亡的不良反应。常见（发生率≥1%）的不良反应按照系统器官分类和首选术语汇总见表1。表1 发生率≥1%的不良反应按照系统器官分类和首选术语汇总系统器官分类标准术语阿泰特韦/利托那韦（N=617）安慰剂（N=610）n(%)n(%)代谢及营养类疾病15425.0%10917.9%血脂异常*13021.1%8714.3%高尿酸血症203.2%183.0%低磷血症111.8%61.0%低钠血症61.0%40.7%低钾血症61.0%30.5%各类检查497.9%457.4%丙氨酸氨基转移酶升高111.8%71.1%中性粒细胞计数降低61.0%91.5%血肌酐升高61.0%71.1%心脏器官疾病477.6%457.4%窦性心律失常304.9%193.1%窦性心动过缓152.4%193.1%胃肠系统疾病182.9%132.1%腹泻61.0%30.5%血液及淋巴系统疾病182.9%132.1%血小板增多症142.3%50.8%肝胆系统疾病71.1%20.3%肝功能异常61.0%10.2%*血脂异常：包括研究中报告为高甘油三酯血症（12.5%和8.5%）、高脂血症（6.2%和4.6%）、高胆固醇血症（5.3%和2.5%）的不良反应。

【禁忌】: 对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低阿泰特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。鉴于CYP3A诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在下表中的药物，也不能立即开始本品治疗。（见【药物相互作用】）表2禁止与本品联用的药品药物类别此类药物中与本品配伍禁忌的药物原理合用药物水平升高或降低 α1肾上腺素能受体拮抗剂阿呋唑嗪阿呋唑嗪的血药浓度增高，可能导致严重的低血压（参见【药物相互作用】）。镇痛剂哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬去甲哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬的血药浓度增高。从而增加严重呼吸抑制、血液系统异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。抗心绞痛药雷诺嗪雷诺嗪的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。抗癌药 Neratinib Neratinib的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应如肝中毒的可能性增加（参见【药物相互作用】）。 Venetoclax Venetoclax的血药浓度增高。在起始剂量及剂量调整阶段肿瘤溶解综合征的风险增加（参见【药物相互作用】）。抗心律失常药胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆、恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增高。从而增加心律失常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。抗生素夫西地酸夫西地酸和利托那韦的血药浓度增高。抗真菌药伏立康唑利托那韦（400mg，一日两次和更多次）和伏立康唑禁止合用，因为会降低伏立康唑血药浓度，并可能导致失效（参见【药物相互作用】）。抗组胺药阿斯咪唑，特非那定阿斯咪唑和特非那定的血药浓度增高。从而增加了这些药物所致严重心律失常的发生风险。抗痛风药秋水仙碱对于有肝损伤、肾损伤患者具有严重不良反应或危及生命的潜在风险（参见【药物相互作用】）。抗分枝杆菌药利福布汀利托那韦作为抗反转录病毒药（600mg，一日两次）和利福布汀合用会增加利福布汀的血清浓度和不良反应（包括葡萄膜炎）的发生风险（参见【注意事项】）。有关利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用的建议参见【药物相互作用】抗精神病药/精神安定药鲁拉西酮鲁拉西酮的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。氯氮平，匹莫齐特氯氮平和匹莫齐特的血药浓度增高。从而增加了严重血液学异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。喹硫平喹硫平血药浓度增高，从而导致昏迷。禁止与喹硫平联合用药。（参见【药物相互作用】）麦角衍生物二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱麦角衍生物血药浓度的增高会导致急性麦角碱毒性，包括血管痉挛和缺血。胃肠动力药西沙必利西沙必利的血药浓度增高。将增加该药所致严重心律失常的发生风险。血脂调节剂：HMG-CoA 还原酶抑制剂微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP) 抑制剂洛伐他汀，辛伐他汀 Lomitapide 洛伐他汀和辛伐他汀的血药浓度升高；因此增加了包括横纹肌溶解在内的肌病的发生风险。 Lomitapide 的血药浓度升高（参见【药物相互作用】）。 PDE5 抑制剂阿伐那非阿伐那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。西地那非当作为治疗肺动脉高压（PAH）药物时禁用。西地那非的血药浓度增高，会增加潜在的西地那非相关不良事件（包括低血压和晕厥）的发生风险。在勃起功能障碍患者中与西地那非合用参见【注意事项】和【药物相互作用】。伐地那非伐地那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。镇静/催眠药氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑的血药浓度增高，从而增加了这些药物所致过度镇静和呼吸抑制的风险（参见【药物相互作用】）。阿泰特韦/利托那韦水平降低中草药制剂圣约翰草（贯叶连翘）由于有降低利托那韦的血药浓度和临床疗效的风险，禁止与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用（参见【药物相互作用】）。

【注意事项】: 本品必须在对COVID-19治疗有经验的专科医师的特别观察下使用，对可能出现的并发症必须具有明确的诊断和适当处理的设施与条件。与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂），或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。这些药物相互作用可能导致：有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。禁止与阿泰特韦/利托那韦联用的药品见表2（见【禁忌】），与本品可能有显著相互作用的其他药品见表3-5（见【药物相互作用】）。在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。肾损伤：尚未获得在肾损伤患者中的临床研究结果。肝损伤：基于已完成的在肝功能损害和正常肝功能受试者中进行的I期临床试验评价了肝功能损害受试者中阿泰特韦的临床安全性。随着肝功能损害程度增加，不良反应发生率增加（血小板计数减少，最高严重程度CTCAE 3级；低白蛋白血症，最高严重程度CTCAE 2级），未观察到有临床意义的其他异常。阿泰特韦片/利托那韦片在肝功能损害患者中应用时，可注意监测血常规、肝功能等指标变化。肝脏毒性：接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或肝炎病史的患者应慎用本品。出现HIV-1耐药的风险：HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用本品，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。辅料阿泰特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。对驾驶和操作机器能力的影响：目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

【儿童注意事项】: 本品尚未在18岁以下患者中开展临床研究。

【妊娠与哺乳期注意事项】: 有生育潜能的女性尚无妊娠期间以及哺乳期期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应采取有效避孕措施，避免怀孕。利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在本品治疗期间以及停用本品后的一个月经周期内使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法（见【药物相互作用】）。妊娠期没有妊娠女性使用本品的数据。大量的孕妇（6100例活产婴儿）在妊娠期间暴露于利托那韦；其中2800例活产婴儿的母体在妊娠最初3个月内服用利托那韦。这些数据主要针对当利托那韦作为联合治疗中其它蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂使用时，其剂量低于利托那韦的治疗剂量。这些数据表明，与基于人群的出生缺陷监测系统中的发生率相比，出生缺陷率未见增加。动物实验数据显示对胎儿有毒性。只有当治疗益处大于对胎儿的潜在风险时，才能考虑在妊娠期间使用本品。哺乳期目前尚无哺乳期使用本品的数据。阿泰特韦可在一定程度上通过乳汁排泄（参见【药理毒理】）。无法排除对新生儿/婴儿的风险，故本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应停止哺乳。生育力尚无关于本品或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。动物研究未表明本品对动物的生育力有不良影响（参见【药理毒理】）。

【老人注意事项】: 本品尚未在老年人中开展药代动力学研究。 GST-HG171-II/III-01研究纳入了60岁及以上老年患者，但样本量有限。

【药物相互作用】: 阿泰特韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂，可升高由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。与阿泰特韦/利托那韦联用时，经CYP3A广泛代谢并具有较高首过代谢的药品可能受影响最大而使自身暴露大幅增加。因此，阿泰特韦/利托那韦不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高可能导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用（见【禁忌】）。其他药物对阿泰特韦的影响体外研究表明阿泰特韦主要由CYP3A酶代谢，是P-gp转运体的底物。因此，诱导CYP3A和（或）P-gp的药品可能降低阿泰特韦的血浆浓度，从而降低本品的疗效，抑制CYP3A和（或）P-gp的药品可能增加阿泰特韦的血浆浓度，从而带来安全性风险（参见【禁忌】和【注意事项】）。阿泰特韦对其他药物的影响体外研究表明阿泰特韦对P-gp 和OATP1B3有弱抑制作用，对CYP1A2 和CYP2B6有诱导作用。合并使用通过P-gp 和OATP1B3途径排泄的药品，可能使此类药品的全身暴露量升高，从而增加其毒性反应。合并使用通过CYP1A2 和CYP2B6途径代谢的药品，可能使此类药品的全身暴露量减低，从而降低其疗效，但阿泰特韦因CYP1A2和CYP2B6酶抑制或者P-gp 和OATP1B3抑制导致本品对其他药物PK影响的风险较低。（参见【禁忌】和【注意事项】）。已上市药物利托那韦的药物相互作用利托那韦对多种CYP亚型均有高亲和力，并可能抑制氧化，抑制能力CYP3A4大于CYP2D6。利托那韦与主要通过CYP3A代谢的药物合用时可能会导致其它药物的血浆浓度升高，从而可能增加或延长其治疗和不良反应。对于个别药品（如阿普唑仑）而言，利托那韦对CYP3A4的抑制作用可能会随时间推移而减弱。利托那韦还具有对P-糖蛋白的高亲和力，并可能抑制该转运蛋白。利托那韦（无论是否与其它蛋白酶抑制剂合用）对P-糖蛋白的抑制作用可能随时间推移逐渐减弱（如地高辛和非索非那定，参见下面“利托那韦对非抗反转录病毒药物的影响”表）。利托那韦可能诱发CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19介导的葡萄糖醛酸化和氧化，从而增强了一些通过这些途径代谢的药物的生物转化，并可能导致这类药物的全身暴露量减少，从而可能降低疗效或缩短疗效持续时间。影响利托那韦水平的药物本品与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用，其血清水平会降低。这是由于圣约翰草能够诱导药物的代谢酶。因此不得将利托那韦与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用。如果患者正在服用圣约翰草，应停止服用，如果可能，还应检查病毒水平。停止服用圣约翰草后利托那韦的水平可能会增加，可能需要调整其使用剂量。停止圣约翰草治疗后，其诱导作用可能还会持续至少两周（参见【禁忌】）。利托那韦的血清水平还可能受到合用药物（如地拉韦定，依非韦仑，苯妥英和利福平）的影响。这些相互作用请参见以下药物相互作用的列表。因使用利托那韦受到影响的药物利托那韦和蛋白酶抑制剂、非蛋白酶抑制剂类抗反转录病毒药物和其它非抗反转录病毒药物的相互作用列于下表。表3 药物相互作用-利托那韦与蛋白酶抑制剂合用药物合用药物剂量（mg）本品剂量（mg）评价的药物AUCCmin安泼那韦600 q12h100 q12h安泼那韦2↑64%↑5 倍利托那韦通过抑制CYP3A4而增加安泼那韦的血清水平。临床试验证实了安泼那韦600mg（一日两次）和利托那韦100mg（一日两次）合用时安全有效。更多信息，需参阅安泼那韦说明书。阿扎那韦300 q24h100 q24h阿扎那韦阿扎那韦1↑86%↑2 倍↑11 倍↑3～7 倍利托那韦通过抑制CYP3A4而增加阿扎那韦的血清水平。临床试验证实了在接受过治疗的患者中阿扎那韦300mg（一日一次）和利托那韦100mg（一日一次）合用安全有效。更多信息，需参阅产品说明书。达芦那韦600 单剂量100 q12h达芦那韦↑14 倍利托那韦通过抑制CYP3A而增加达芦那韦的血清水平。达芦那韦必须与利托那韦合用才能确保其疗效。尚未研究过利托那韦剂量高于100mg（一日两次）时与达芦那韦合用的情况。更多信息，需参阅产品说明书。福沙那韦700 q12h100 q12h安泼那韦↑2.4 倍↑11 倍利托那韦通过抑制CYP3A4而增加安泼那韦（来自福沙那韦）的血清水平。福沙那韦必须与利托那韦合用才能确保其疗效。临床试验证实了在接受过治疗的患者中福沙那韦700mg（一日两次）和利托那韦100mg（一日两次）合用安全有效。尚未研究过利托那韦剂量高于100mg（一日两次）时与福沙那韦合用的情况。更多信息，需参阅产品说明书。茚地那韦800 q12h100 q12h茚地那韦3↑178%ND400 q12h400 q12h利托那韦茚地那韦3↑72%↔ND↑4 倍利托那韦↔↔利托那韦通过抑制CYP3A4 而增加茚地那韦的血清水平。关于有效性和安全性方面，这种联合使用的适当剂量尚未确定。当利托那韦剂量超过100mg一日两次时，其介导的药代动力学增强作用疗效甚微。当联合使用利托那韦（100mg，一日两次）与茚地那韦（800mg，一日两次）时应当慎重，因为可能增加肾石症的风险。奈非那韦1250 q12h100 q12h奈非那韦↑20-39%ND750，单剂量500 q12h奈非那韦↑152%ND利托那韦↔↔利托那韦通过抑制CYP3A4而增加奈非那韦的血清水平。关于有效性和安全性方面，这种联合使用的适当剂量尚未确定。当利托那韦剂量超过100mg一日两次时其介导的药代动力学增强作用疗效甚微。沙奎那韦1000 q12h100 q12h沙奎那韦4↑15 倍↑5 倍400 q12h400 q12h利托那韦沙奎那韦4↔↑17 倍↔ND利托那韦↔↔利托那韦通过抑制CYP3A4而增加沙奎地那韦的血清水平。沙奎那韦只应与利托那韦合用。利托那韦100mg（一日两次）与沙奎那韦1000mg（一日两次）合用时，24小时内沙奎那韦的全身暴露量类似于或超过沙奎那韦1200mg一日三次、不与利托那韦合用时的药物暴露量。在一项研究利福平600mg（一日一次）和沙奎那韦1000mg，利托那韦100mg（一日两次）三者联合应用于健康志愿者中的相互作用的临床研究中，用药1-5天后出现了严重的肝细胞毒性，转氨酶升高超过了正常上限的20倍。由于严重肝脏毒性的风险，不得将沙奎那韦/利托那韦与利福平合用。更多信息，需参阅沙奎那韦的产品说明书。替拉那韦500 q12h200 q12h替拉那韦利托那韦↑11 倍↓40%↑29 倍ND利托那韦通过抑制CYP3A 而增加替拉那韦的血清水平。替拉那韦必须与低剂量的利托那韦合用以确保其疗效。当利托那韦与替拉那韦合用时，剂量不能低于200mg（一日两次），否则可能改变合用疗效。更多信息，需参阅替拉那韦的产品说明书。ND：未确定1.基于与单独使用阿扎那韦400mg（一日一次）的交叉研究比较2.基于与单独使用安泼那韦1200mg（一日两次）的交叉研究比较3.基于与单独使用茚地那韦800mg（一日三次）的交叉研究比较4.基于与单独使用沙奎那韦600mg（一日三次）的交叉研究比较表4 药物相互作用-利托那韦与非蛋白酶抑制剂类抗反转录药物合用药物合用药物剂量（mg）本品剂量（mg）评价的药物AUCCmin去羟肌苷200 q12h600 q12h 2h 后去羟肌苷↓13%↔由于利托那韦推荐与食物同服，而去羟肌苷应当空腹服用，所以二者的给药时间应当间隔2.5小时。不必改变剂量。地拉韦定400 q8h600 q12h地拉韦定1↔↔利托那韦↑50%↑75%与历史数据比较，利托那韦并不影响地拉韦定的药代动力学特性。当与地拉韦定合用时，可以考虑降低利托那韦的剂量。依非韦仑600 q24h500 q12h依非韦仑↑21%利托那韦↑17%当利托那韦作为抗反转录病毒药物与依非韦仑依非韦仑合用时，不良事件（如头晕，恶心，感觉异常）及实验室检查结果异常（肝酶升高）的发生频率增加。马拉韦罗100 q12h100 q12h马拉韦罗↑161%↑28%利托那韦通过抑制CYP3A而增加马拉韦罗的血清水平。马拉韦罗可通过与利托那韦合用而增加马拉韦罗暴露量。更多信息，参阅马拉韦罗的产品说明书。奈韦拉平200 q12h600 q12h奈韦拉平↔↔利托那韦↔↔利托那韦与奈韦拉平合用时，不会导致奈韦拉平或利托那韦的药代动力学出现具有临床相关性的改变。雷特格韦400 单剂量100 q12h雷特格韦↓ 16%↓ 1%利托那韦与雷特格韦合用时，会导致雷特格韦水平略微降低。不必改变剂量。齐多夫定200 q8h300 q6h齐多夫定↓25%ND利托那韦可能诱导齐多夫定发生葡萄糖醛酸化，导致齐多夫定水平略降低。不必改变剂量。ND：未确定1.基于平行组对照表5 利托那韦对合用的非抗反转录病毒药物的影响合用药物合用药物剂量（mg）本品剂量（mg）对合用药物AUC的影响对合用药物Cmax的影响α1-肾上腺素能受体拮抗剂阿夫唑嗪与利托那韦合用可能增加阿夫唑嗪的血药浓度，因此禁忌合用（参见【禁忌】）。安非他明衍生物安非他明利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时，可能抑制CYP2D6，因此预期会增加安非他明及其衍生物的血药浓度。当这类药物与以抗反转录药物剂量给药的利托那韦合用时，应密切监测治疗效应和不良反应（参见【注意事项】）。镇痛药丁丙诺啡16 q24h100 q12h↑57%↑77%去甲基丁丙诺菲↑33%↑108%葡糖苷酸代谢产物↔↔在阿片类制剂耐受患者中，丁丙诺啡及其活性代谢产物在血浆中浓度的升高不会引起具有临床显著意义的药效学改变。因此当两药合用时不需要调整丁丙诺啡或利托那韦的剂量。当利托那韦与另一蛋白酶抑制剂和丁丙诺啡合用时，具体给药信息请参见所合用蛋白酶抑制剂的产品说明书。哌替啶，吡罗昔康丙氧芬利托那韦合用可能会增加哌替啶，吡罗昔康和丙氧芬的血药浓度，因此禁忌合用。芬太尼利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，从而预期会增加芬太尼的血药浓度。芬太尼与利托那韦合用时，应密切监测疗效和不良反应（包括呼吸抑制）。美沙酮15，单剂量500 q12h↓36%↓38%由于利托那韦能够诱导葡萄糖醛酸化，所以利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与美沙酮合用时可能需要增加美沙酮的剂量。应当根据患者对美沙酮疗效的临床反应考虑调整剂量。吗啡当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时，可能因为诱导葡萄糖醛酸化，而降低吗啡的水平。抗心绞痛药雷诺嗪由于利托那韦对CYP3A 的抑制作用，预计雷诺嗪的浓度会升高。因此禁忌与雷诺嗪合用（参见【禁忌】）。抗心律失常药胺碘酮，苄普地尔，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁利托那韦合用可能导致胺碘酮，苄普地尔，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增加，所以禁忌合用。地高辛0.5，单剂量静脉300 q12h，3 日↑ 86%ND0.4，单剂量口服200 q12h，13 日↑ 22%↔这种相互作用可能是利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂对P-糖蛋白介导的地高辛外排作用进行调节的结果。在接受利托那韦治疗的患者中，观察到随着诱导现象的出现，地高辛水平的增加随时间的推移逐渐减弱。抗哮喘药茶碱13mg/kg q8h500 q12h↓ 43%↓ 32%由于利托那韦诱导CYP1A2，合用时可能需要增加茶碱的剂量。抗癌药和激酶抑制剂阿法替尼20mg，单次给药200 q12h/1h 前↑ 48%↑ 39%40mg，单次给药200 q12h 合并给药↑ 19%↑ 4%40mg，单次给药200 q12h/6h 前↑ 11%↑ 5%由于乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和利托那韦对P-gp的急性抑制作用，可能会导致血清浓度增加。AUC和Cmax增加的程度取决于利托那韦给药的时间。本品与阿法替尼联合用药时，应谨慎（参见阿法替尼药品说明书）。应监测与阿法替尼相关的不良反应。Abemaclib由于利托那韦对CYP3A4的抑制作用，血清浓度可能增加。应当避免Abemaclib与利托那韦合并用药。如果联合用药被认为不可避免，有关剂量调整建议请参考Abemaclib药品说明书。应监测与Abemaclib相关的不良反应。阿帕他胺阿帕他胺是一种中效至强效CYP3A4诱导剂，这可能导致利托那韦的暴露量降低以及病毒学应答的潜在丧失。此外，与利托那韦合用血清浓度可能增加，可能导致严重不良事件的发生，包括癫痫发作。不建议利托那韦与阿帕他胺合用。色瑞替尼由于利托那韦对CYP3A和P-gp的抑制作用，血清浓度可能增加。本品与色瑞替尼联合用药时应谨慎。有关剂量调整建议请参考色瑞替尼药品说明书。应监测与色瑞替尼相关的不良反应。达沙替尼，尼罗替尼，长春新碱，长春碱与利托那韦合用血清浓度可能有所增加，可能导致不良反应的发生率增加。Encorafenib与利托那韦合用血清浓度可能增加，可能会增加发生毒性的风险，包括发生严重不良事件如QT间期延长的风险。应当避免Encorafenib与利托那韦合并用药。如果认为益处超过风险且必须使用利托那韦，则应密切监测在患者中的安全性。FostamatinibFostamatinib与利托那韦合用可能使Fostamatinib代谢物R406的暴露量增加，导致剂量相关的不良事件，如肝脏毒性、中性粒细胞减少，高血压或腹泻。关于此类事件发生时剂量减少的建议，请参考Fostamatinib药品说明书。伊布替尼由于利托那韦对CYP3A起抑制作用，伊布替尼的血清浓度可能会增加。从而增加包括肿瘤溶解综合征在内的毒性风险。故本品应避免联合使用伊布替尼。如果认为必须使用本品且该联合用药益处超过风险，则将伊布替尼剂量减少至140 mg并密切监测患者的毒性。奈拉替尼由于利托那韦对CYP3A4起抑制作用，血清浓度可能增加。奈那替尼与利托那韦禁忌合用，因为可能会增加发生严重和/或危及生命的潜在不良反应如肝中毒的风险（参见【禁忌】）。维奈克拉片由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度可能增加，导致在起始剂量及剂量递增阶段肿瘤溶解征的风险增加（参见【禁忌】并参考维奈克拉片药品说明书）。对于已完成对维奈克拉片的剂量调整处于服用稳定剂量的患者，在使用CYP3A强抑制剂时维奈克拉片的剂量至少减去75%（参见维奈克拉片药品说明书中的用法用量）。抗凝药利伐沙班10，单剂量600 q12h↑ 153%↑ 55%CYP3A和P-gp的抑制作用会导致利伐沙班的血浆浓度增加并对其产生药效学影响，增加出血的风险。因此不建议正在使用利伐沙班的患者使用利托那韦。沃拉帕沙由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度可能增加。不推荐本品与沃拉帕沙合并用药（参见【注意事项】并参考沃拉帕沙药品说明书）。华法林S-华法林R-华法林5，单剂量400 q12h↑ 9%↓ 9%↓ 33%↔尽管利托那韦对CYP1A2和CYP2C9的诱导作用导致R-华法林水平降低，但联合使用利托那韦对S-华法林的药代动力学几乎没有影响。R-华法林水平降低可能导致抗凝作用减弱，因此建议当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与华法林合用时建议密切监测抗凝参数。抗惊厥药卡马西平利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中卡马西平的浓度。当联合使用卡马西平和利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。双丙戊酸钠，拉莫三嗪，苯妥英利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时能够诱导CYP2C9介导的氧化作用和葡萄糖醛酸化，因此可能降低抗惊厥药的血浆浓度。当这些药物与利托那韦联合使用时建议密切监测这些药物的血药浓度和疗效。苯妥英可能降低利托那韦的血清水平。抗抑郁药阿米替林，氟西汀，丙咪嗪，去甲替林，帕罗西汀，舍曲林利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时可能会抑制CYP2D6，从而增加阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、去甲替林、帕罗西汀或舍曲林的浓度。当这些药物与作为抗反转录病毒药物的利托那韦联合使用时建议密切监测疗效和不良反应。地昔帕明100，单剂量口服500 q12h↑145%↑22%2-羟基代谢产物的AUC和Cmax分别降低15%和67%。当与作为抗反转录病毒药物的利托那韦合用时，建议降低地昔帕明的剂量。曲唑酮50，单剂量200 q12h↑2.4 倍↑34%当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与曲唑酮合用时会增加曲唑酮相关不良事件的发生率。如果合用曲唑酮和利托那韦应当慎重，以最低剂量的曲唑酮开始使用，并监测临床反应和耐受性。抗痛风药秋水仙碱与利托那韦合用会增加秋水仙碱的浓度。危及生命和致命的药物相互作用在接受秋水仙碱和利托那韦（CYP3A4和P-gp抑制）治疗的患者和肾和/或肝功能不全的患者中已有报道参见【禁忌】和【注意事项】）请参考秋水仙碱处方信息。抗组胺药阿司咪唑，特非那定与利托那韦作合用时阿司咪唑和特非那定的血药浓度可能增加，因此禁忌合用。非索非那定利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时可能影响P-糖蛋白介导的非索非那定外排，从而增加非索非那定的血药浓度。所增加的非索非那定水平可能因为诱导作用的出现随时间推移而减弱。氯雷他定利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A，从而增加氯雷他定的血浆浓度。联合使用氯雷他定和利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。抗感染药夫西地酸夫西地酸与利托那韦合用时二者的血药浓度均有可能增加，故禁忌合用（参见【禁忌】）。利福布汀150，一日500 q12h↑4 倍↑2.5倍25-O- 去乙酰化利福布汀代谢产物↑38 倍↑16倍由于利福布汀的AUC会大大增加，因此禁止以利托那韦作为抗反转录病毒药物与利福布汀合用（参见【禁忌】）。当利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用时，利福布汀的剂量可能需要减量至150mg（一周三次）以便与指定蛋白酶抑制剂合用。具体建议需参阅所合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书。在HIV感染者中进行抗结核治疗时应参阅正式的用药指南。利福平尽管利福平可能诱导利托那韦代谢，但有限的数据表明当利福平与高剂量利托那韦（600mg，一日两次）合用时，利福平的附加诱导作用（接近于利托那韦的作用）很小，可能对高剂量利托那韦治疗中利托那韦的水平不会产生临床相关性影响。利托那韦对利福平的影响尚不清楚。伏立康唑200 q12h400 q12h↓82%↓66%200 q12h100 q12h↓39%↓24%禁止将利托那韦作为抗反转录病毒药物与伏立康唑联合使用，因为这样做会降低伏立康唑的血药浓度。应当避免将利托那韦作为药代动力学增强剂与伏立康唑联合使用，除非对患者的效益/风险评估支持伏立康唑的使用。阿托伐醌利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时能够诱导葡萄糖醛酸化，并因此降低血浆中阿托伐醌的浓度。当联合使用阿托伐醌与利托那韦时建议密切监测血清浓度或疗效。贝达喹啉未与利托那韦单用进行相互作用研究。在一项单剂量贝达喹啉和多剂量洛匹那韦/利托那韦的相互作用研究中，贝达喹啉的AUC增加22%。该增加可能是因利托那韦而产生，且在合并用药延长期间，可观察到该影响更显著。因为具有贝达喹啉相关性不良事件的风险，故应当避免合并用药。如果收益超过风险，则应当在谨慎的情况下进行贝达喹啉预利托那韦的合并用药。建议进行更频繁的心电图监测和转氨酶监测（参见【注意事项】），并参考贝达喹啉的产品特性概要）。克拉霉素14- 羟克拉霉素代谢产物500 q12h200 q8h↑77%↑31%↓100%↓99%由于克拉霉素治疗窗宽，所以在肾功能正常的患者中不必减量。当利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物与克拉霉素合用时，克拉霉素的剂量不应超过1克/天。对于肾功能不全的患者，应该考虑对克拉霉素减量：肌酐清除率为30-60ml/min的患者应当减量50%，肌酐清除率低于30ml/min的患者应当减量75%。地依麦迪未与利托那韦单用进行相互作用研究。在地依麦迪100mg（每日2次）和洛匹那韦/利托那韦400/100 mg（每日2次）给药为期14天的健康志愿者药物相互作用研究中，地依麦迪代谢物DM-6705的暴露量增加30%。因具有与DM - 6705相关的QTc延长风险，故如果认为有必要合并使用地依麦迪与利托那韦，则建议在地依麦迪整个治疗期间，进行更频繁的ECG监测（请参见【注意事项】，并参考地依麦迪产品特性概要）。红霉素，伊曲康唑利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中红霉素和伊曲康唑的浓度。当联合使用利托那韦与红霉素或伊曲康唑时建议密切监测疗效和不良反应。酮康唑200，一日500 q12h↑3.4 倍↑55%利托那韦会抑制CYP3A介导的酮康唑代谢。由于会增加胃肠道和肝脏不良反应的发生率，当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与酮康唑合用时，应该降低酮康唑的剂量。磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶2800/160，单剂量500 q12h↓20%/↑20%↔与利托那韦合用时不必调整磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶的剂量。抗精神病药/精神安定药氯氮平，匹莫齐特与利托那韦合用可能增加血浆中氯氮平或匹莫齐特的浓度，故禁忌合用（参见【禁忌】）。氟哌啶醇，利培酮，硫利达嗪利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时可能抑制CYP2D6，并增加氟哌啶醇，利培酮和硫利达嗪的血药浓度。当利托那韦作为抗反转录病毒药物与这些药物合用时建议密切监测疗效和不良反应（参见【禁忌】）。鲁拉西酮由于利托那韦对CYP3A 的抑制作用，预计鲁拉西酮的浓度可能会升高，故禁忌与鲁拉西酮合并用药（参见【禁忌】）。喹硫平利托那韦会抑制CYP3A，因此喹硫平的浓度可能会增加。利托那韦和喹硫平合用可能会增加与喹硫平有关的毒性，故禁忌两者合用参见【禁忌】。β2激动剂（长效）沙美特罗利托那韦抑制CYP3A4，因此可能导致血浆中沙美特罗的浓度显著升高，故不建议合用。钙通道拮抗剂氨氯地平，地尔硫卓，硝苯地平利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药使用时能抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中钙通道拮抗剂的浓度，联合使用这些药物与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。内皮素拮抗剂波生坦波生坦与利托那韦合用可能提高波生坦稳态最高浓度（Cmax）并增加曲线下面积（AUC）。利奥西呱由于利托那韦对CYP3A和P-gp的抑制作用使血清浓度可能增加。不推荐本品与利奥西呱合并用药（参见【注意事项】并参考利奥西呱药品说明书）。麦角衍生物双氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱与利托那韦合用可能增加血浆中麦角衍生物的浓度，故禁忌合用（参见禁忌】）。胃肠动力药西沙必利与利托那韦合用可能增加血浆中西沙比利的浓度，故禁忌合用（参见【禁忌】）。HCV 直接抗病毒药格卡瑞韦/哌仑他韦由于利托那韦对P糖蛋白、BCRP和OATP1B的抑制作用，格卡瑞韦/哌仑他韦的血清浓度可能增加。由于格卡瑞韦的暴露量增加会增加谷丙转氨酶（ALT）升高的风险，因此不推荐利托那韦与其合并用药。HCV 蛋白酶抑制剂西美瑞韦200 qd100 q12h↑7.2 倍↑4.7 倍由于本品对CYP3A4的抑制作用使西美瑞韦血清浓度增加。不建议本品与西美瑞韦合并用药。HMG-CoA 还原酶抑制剂阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀高度依赖CYP3A代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（例如洛伐他汀和辛伐他汀）在与作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂的利托那韦联合使用时其血药浓度可能显著增加。由于洛伐他汀和辛伐他汀血药浓度的增加可能导致患者易患肌病（包括横纹肌溶解症），因此这些药物禁忌与利托那韦合用（参见【禁忌】）。阿托伐他汀对CYP3A代谢的依赖程度较低。尽管瑞舒伐他汀的清除不依赖CYP3A，但有报道称瑞舒伐他汀与利托那韦合用时其暴露量有所增加。该反应机制尚不清楚，但可能是转运蛋白受抑制的缘故。当利托那韦作为药代动力学增强剂或是抗反转录病毒药物使用时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀应当采用最低给药剂量。普伐他汀和氟伐他汀的代谢不依赖CYP3A，并且预期不会与利托那韦相互作用。如果需要采用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗，建议选用普伐他汀或氟伐他汀。激素类避孕药乙炔雌二醇50µg，单剂量500 q12h↓40%↓32%利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与乙炔雌二醇合用时会降低乙炔雌二醇的血药浓度，因此合用时应考虑使用避孕工具或非激素类避孕方法。利托那韦可能改变子宫出血情况并降低含乙炔雌二醇的避孕药的有效性（参见【注意事项】）。免疫抑制剂环孢素，他克莫司，依维莫司利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时会抑制CYP3A4，从而预期会增加环孢素、他克莫司、依维莫司的血药浓度。联合使用这些药物与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。血脂调节剂LomitapideCYP3A4 抑制剂会增加Lomitapide 的暴露量，强效抑制剂会导致暴露量增加大约27 倍。由于利托那韦能够抑制CYP3A，所以预期会导致Lomitapide 的血药浓度增加。禁止合并使用利托那韦和Lomitapide（参见【禁忌】和Lomitapide 药品说明书）。磷酸二酯酶抑制剂阿伐那非50，单剂量600 q12h↑13 倍↑2.4 倍禁止阿伐那非与利托那韦合用（参见【禁忌】）。西地那非100，单剂量500 q12h↑11 倍↑4 倍利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与治疗勃起功能障碍的西地那非联合使用时应该慎重。任何情况下，西地那非在48小时内服用的剂量不得超过25mg（参见【注意事项】）。在肺动脉高压患者中禁止联合使用西地那非与利托那韦（参见【禁忌】）。他达拉非20，单剂量200 q12h↑124%↔利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与他达拉非合用应当慎重。应当降低他达拉非的剂量，每72小时内不得超过10mg，同时加强对不良反应的监测（参见【注意事项】）。当他达拉非与利托那韦联合用于肺动脉高血压患者时，请参考他达拉非产品说明书或处方信息。伐地那非5，单剂量600 q12h↑49 倍↑13 倍禁止联合使用伐地那非与利托那韦（参见【禁忌】）。镇静/安眠药氯拉卓酸，地西泮，艾司唑仑，氟西泮，口服或注射用咪达唑仑和三唑仑利托那韦在联合使用时可能会增加血浆中氯拉卓酸、地西泮、艾司唑仑和氟西泮的浓度，故禁忌合用（参见【禁忌】）。咪达唑仑主要通过CYP3A4代谢，与利托那韦合用时可能大大增加这种苯二氮卓类药物的浓度。尚未进行利托那韦与与苯二氮卓类药物合用时药物相互作用的研究。依据其它CYP3A4抑制剂的数据，口服时咪达唑仑在血浆中的浓度显著增高。因此，利托那韦不应与口服咪达唑仑合用，而且利托那韦与非口服咪达唑仑合用时也应当慎重（参见【禁忌】）。关于非口服咪达唑仑与其它蛋白酶抑制剂合用的数据表明，合用时咪达唑仑的血浆水平可能增加3-4 倍。如果需要合用利托那韦与非口服咪达唑仑，应该在重症监护室（ICU）或相似环境中进行，以确保能够进行密切的临床检测并在发生呼吸抑制和/或镇静作用延长时能够采取适当的急救措施。应当考虑调整咪达唑仑的药物剂量，尤其是咪达唑仑的给药次数超过一次时。三唑仑0.125，单剂量200，4 次↑20 倍↑87%与利托那韦合用会增加血浆中三唑仑的浓度，故禁忌合用（参见【禁忌】）。哌替啶50，单剂量口服500 q12h↓62%↓59%去甲哌替啶代谢物↑47%↑87%禁止哌替啶与利托那韦合用，因为合用会增加代谢产物去甲哌替啶的浓度，后者同时具有镇痛和兴奋中枢神经的作用。去甲哌替啶浓度升高可能增加对中枢神经影响（如癫痫发作）的风险（参见【禁忌】）。阿普唑仑1，单剂量200 q12h，2 日↑2.5 倍↔500 q12h，10 日↓12%↓16%使用利托那韦之后会抑制阿普唑仑的代谢。服用利托那韦10日后，未观察到利托那韦的抑制作用。在阿普唑仑代谢被诱导之前，利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与阿普唑仑合用的最初数天内应该慎重。丁螺环酮利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂会抑制CYP3A，因此预期会增加血浆中丁螺环酮的浓度。当丁螺环酮与利托那韦合用时建议密切监测疗效和不良反应。催眠药唑吡坦5200，4 次↑28%↑22%在密切监测过度镇静作用的条件下，唑吡坦可与利托那韦合用。戒烟药安非他酮150mg100mg q12h↓22%↓21%150mg600mg q12h↓66%↓62%安非他酮主要通过CYP2B6代谢。安非他酮和多次给药的利托那韦合用时预期可能降低安非他酮的水平。这些作用被认为代表了对安非他酮代谢的诱导作用。然而，利托那韦在体外研究中已经被证实能够抑制CYP2B6，因此不得超过安非他酮的推荐剂量。相对于利托那韦长期用药，短期低剂量利托那韦（200mg，一日两次，服用两日）与安非他酮无显著相互作用，表明利托那韦联合用药数天之后才会出现安非他酮浓度的降低。类固醇类药物吸入用、注射用或鼻内给药制剂丙酸氟替卡松，布地奈德，曲安奈德20µg qd100 q12h↑～350 倍↑～25 倍已有报道，在接受利托那韦和吸入或鼻喷丙酸氟替卡松的患者中出现过全身皮质类固醇反应，包括库欣综合征和肾上腺抑制（上述研究中皮质醇血浆水平降低86%）；在依赖CYP3A代谢的其它皮质类固醇（如布地奈德和曲安奈德）中也观察到类似反应。因此不建议利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物与这些糖皮质激素联合使用，除非治疗的可能益处超过了皮质类固醇全身反应的风险（参见【注意事项】）。合用时应当考虑降低糖皮质激素剂量并密切监测全身或局部反应，或者换用不是CYP3A4底物的其它糖皮质激素（如倍氯米松）。此外，糖皮质激素撤药时需逐步降低剂量到最后停用，所需时间可能会较长。地塞米松利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物会抑制CYP3A，因此能够增加血浆中地塞米松的浓度。联合使用地塞米松与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。泼尼松龙20200 q12h↑28%↑9%泼尼松龙与利托那韦合用时，建议密切监测疗效和不良反应。与利托那韦合用4和14天后，泼尼松龙代谢物的AUC分别增加37%和28%。甲状腺激素替代疗法左旋甲状腺素据上市后案例表明，含有利托那韦的产品和左甲状腺素之间存在潜在的相互作用。使用左旋甲状腺素治疗的患者应监测甲状腺激素(TSH)，至少是在开始和/或结束洛匹那韦/利托那韦使用后的第一个月。ND：未确定1：基于平行组对照2：磺胺甲基异噁唑与甲氧苄氨嘧啶合用。已有报道称，当利托那韦与丙吡胺、美西律或奈法唑酮合用时，出现过心脏和神经系统事件。不能排除药物相互作用的可能。除了以上列举的药物相互作用，因为利托那韦蛋白结合率较高，应当考虑药物合用时，由于配伍药物蛋白结合置换，可能会增加治疗和毒性反应。

【药理作用】: 阿泰特韦片是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦抑制CYP3A介导的阿泰特韦代谢，从而升高阿泰特韦血药浓度。抗病毒活性在Vero E6细胞（一种高表达外排转运体p-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，阿泰特韦对SARS-CoV-2 野生株、德尔塔株（B.1.617.2）及奥密克戎株（B.1.1.529、BA.4、BA.5）具有相似的抗病毒活性，半数抑制浓度（IC50）均小于100 nM。耐药性目前尚无阿泰特韦的耐药性信息。在细胞培养物及临床研究中对SARS-CoV-2对阿泰特韦的耐药性选择研究尚未完成。毒理研究遗传毒性阿泰特韦 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。利托那韦 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性阿泰特韦在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前4周起至交配成功、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第6天，每天一次经口给予阿泰特韦，在最高至500 mg/kg/天剂量（平均系统暴露量约相当于阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（150 mg/100 mg，每日两次）下的 3.6 倍）时，未见阿泰特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6~17天；兔：妊娠第 6~19天）经口给予阿泰特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至 600 mg/kg/天剂量（平均系统暴露量约相当于阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 3.2 倍）下未见对胚胎-胎仔发育的影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在未见明显母体毒性的450 mg/kg/天剂量（平均系统暴露量约相当于阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 3.2 倍）下，未见对胚胎-胎仔发育的影响。阿泰特韦可透过胎盘屏障。在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第6天至哺乳期第21天，每日一次经口给予阿泰特韦，在最高至600 mg/kg/天剂量（平均系统暴露量约相当于阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 5 倍）时，未见阿泰特韦对妊娠/哺乳母体和子代生长发育的影响。阿泰特韦可通过乳汁分泌。利托那韦利托那韦在雄性125 mg/kg和雌性75 mg/kg最高剂量下对大鼠生育力未见影响（以体表面积计，约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的6倍和4倍）。妊娠大鼠（15、35和75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50和110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6~17天；兔：妊娠第6~19天）经口给予利托那韦。在大鼠母体毒性剂量75 mg/kg（以体表面积计，约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的4倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟、发育异常和隐睾的发生率略有增加，以及胎仔体重下降。在兔母体毒性剂量110 mg/kg（以体表面积计，约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的11倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天给予利托那韦 15、35和 60 mg/kg/天（以体表面积计，60 mg/kg约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的3倍），未见发育毒性。致癌性阿泰特韦尚未开展致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在小鼠中，剂量为 50、100 和 200 mg/kg/天时，雄性动物肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，雌性动物中未见致癌性，高剂量约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的5倍（以体表面积计）。在以 7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量约为阿泰特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的1倍（以体表面积计）。其他毒性利托那韦利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。但在临床试验中未见利托那韦引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。在临床试验中未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。

【贮藏】: 密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

【规格】: 阿泰特韦片0.15克/利托那韦片0.1克

【包装规格】: 聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片及药用铝箔。每板含阿泰特韦片（粉色）5片和利托那韦片（白色）5片。2板/盒。

【有效期】: 12个月

【批准文号】: 国药准字H20230029

【企业名称】: 福建广生堂药业股份有限公司

【企业简称】: 广生堂

阿泰特韦片/利托那韦片组合包装(泰中定) 举报/反馈